Alteraciones de la Microbiota que Conducen a la Deficiencia de Aminoácidos: Un Factor Clave en la Depresión en Niños y Adolescentes

La depresión en la infancia y adolescencia

La depresión mayor (MDD) en niños y adolescentes representa un desafío creciente para la salud pública global, afectando aproximadamente al 4–5% de esta población. A diferencia de los adultos, los jóvenes con MDD experimentan limitaciones sociales y funcionales más severas, así como un riesgo elevado de suicidio, una de las principales causas de mortalidad en adolescentes de 15 a 19 años. Además, los tratamientos antidepresivos convencionales muestran una eficacia limitada en este grupo etario y pueden incluso incrementar el riesgo suicida. Estas diferencias podrían atribuirse a vulnerabilidades neurobiológicas específicas de esta etapa del desarrollo, incluyendo alteraciones en el eje hipotálamo-hipófisis-adrenal, el sistema serotoninérgico y factores inflamatorios. En este contexto, se ha propuesto que la microbiota intestinal, a través del eje microbiota-intestino-cerebro (MGB), podría desempeñar un papel crucial en la patogénesis de la MDD en jóvenes.

Un enfoque integrador

Para investigar esta hipótesis, se realizó un estudio multidisciplinar que incluyó a 256 pacientes pediátricos con MDD y 307 controles sanos. Se integraron análisis de metabolómica plasmática, metagenómica fecal y resonancia magnética funcional en estado de reposo (rs-fMRI). Además, se llevaron a cabo experimentos en modelos animales, incluyendo trasplantes de microbiota fecal y dietas restringidas en aminoácidos, para explorar mecanismos causales.

Deficiencia de aminoácidos y disbiosis intestinal

El análisis de 360 metabolitos plasmáticos reveló deficiencias significativas en el metabolismo de aminoácidos, especialmente en lisina, en pacientes con MDD. La metagenómica fecal identificó 58 cepas bacterianas enriquecidas y 46 disminuidas en estos pacientes, junto con alteraciones en seis módulos metabólicos relacionados con aminoácidos. El análisis de Procrustes mostró una asociación significativa entre la composición de la microbiota intestinal y el metabolismo plasmático de aminoácidos. Además, la rs-fMRI evidenció déficits de conectividad en el lóbulo frontal, correlacionados con la depresión y con 22 metabolitos alterados en el metabolismo de aminoácidos.

Interacciones de las composiciones microbianas fecales y los aminoácidos circulantes del huésped en niños y adolescentes con MDD. Un análisis de Procrustes del metaboloma plasmático versus el microbioma fecal. El color azul y rojo de los nodos representa a los controles sanos (HCs, n = 58) y a los pacientes con trastorno depresivo mayor (MDD, n = 83), respectivamente. El metaboloma plasmático y las muestras fecales del mismo individuo están conectados por flechas rojas. Análisis de correlación canónica (CCA) de las relaciones entre 66 metabolitos relacionados con el metabolismo de aminoácidos y 104 genomas ensamblados metagenómicamente (MAGs) expresados diferencialmente. Cada MAG está representado con una flecha azul, con los nombres de los MAGs que tienen las cinco distancias más altas. Los colores azul y rojo de los nodos representan a los HCs y a los MDD, respectivamente. Las proyecciones de las muestras en los MAGs y el espacio de metabolitos están representadas por el punto de inicio y el final de la flecha, respectivamente. Diagrama de Sankey que muestra la red de relaciones causales inferidas de características bacterianas sobre los puntajes totales de la Escala de Depresión de Hamilton de 24 ítems (HAMD-24) y la Escala de Ansiedad de Hamilton de 14 ítems (HAMA-14) mediadas por aminoácidos. Ejemplos de relaciones causales inferidas entre características microbianas, aminoácidos y los puntajes totales de HAMD-24 y HAMA-14. Círculos que representan la presencia o ausencia de módulos de metabolismo de aminoácidos codificados por genomas microbianos. El tamaño de cada círculo indica el número de genomas dentro de una cepa bacteriana dada que codifica enzimas involucradas en la vía metabólica correspondiente. Los rangos de colores representan módulos de biosíntesis o degradación asociados con diferentes categorías de vías de aminoácidos.

Modelos animales: Confirmación de la relación causal

Los trasplantes de microbiota fecal de pacientes con MDD a ratas adolescentes indujeron comportamientos similares a la depresión y deficiencias de 14 aminoácidos en la corteza prefrontal. Asimismo, una dieta restringida en lisina aumentó la susceptibilidad a la depresión en estas ratas, reduciendo la expresión de transportadores de aminoácidos excitatorios en la corteza prefrontal.

Transplante de microbiota fecal (FMT) de niños y adolescentes con MDD que induce comportamientos similares a la depresión en ratas adolescentes, acompañado de deficiencia de aminoácidos (AAs) en la corteza prefrontal (PFC).
A El cronograma del experimento de los tratados con antibióticos (Abx), FMT y pruebas de comportamiento. B Se encontró una menor preferencia por el azúcar en la prueba de preferencia por el azúcar (SPT, izquierda) y un mayor tiempo de inmovilidad en la prueba de natación forzada (FST, derecha) en FMT_MDD (n = 12) en comparación con FMT_HCs (n = 12). La significancia se calculó mediante una prueba t. C Las abundancias de aminoácidos en la corteza prefrontal de FMT_MDD (n = 8) fueron significativamente menores que en FMT_HCs (n = 8), y la mayoría de las abundancias de aminoácidos estaban correlacionadas positivamente con la preferencia por el azúcar según el análisis de correlación de Spearman. D Los aminoácidos (AAs) regulados a la baja en el plasma de niños y adolescentes con MDD se superpusieron con la mayoría de los AAs regulados a la baja en la PFC de las ratas en el grupo FMT_MDD.

Implicaciones terapéuticas

Este estudio destaca que las alteraciones en la microbiota intestinal contribuyen a deficiencias de aminoácidos, particularmente de lisina, desempeñando un papel crucial en la patogénesis de la MDD en niños y adolescentes. Estos hallazgos sugieren que estrategias terapéuticas dirigidas al metabolismo de aminoácidos podrían ofrecer nuevas vías para el tratamiento de la depresión pediátrica.

Se ha demostrado que los aminoácidos (AAs) y los derivados de aminoácidos (por ejemplo, lisina, quinurenina y glutamina) influyen en la conectividad funcional en la corteza prefrontal (PFC) tanto en experimentos con humanos como con roedores en este estudio. El derivado de triptófano, quinurenina, y el precursor del neurotransmisor, glutamina, también han mostrado niveles disminuidos en múltiples trastornos psiquiátricos, incluida la depresión. Además, se ha documentado extensamente que la quinurenina y la glutamina desempeñan roles en la depresión a través del eje MGB, incluyendo la depresión en adolescentes.

Referencia

Teng, T., Huang, F., Xu, M. et al. Microbiota alterations leading to amino acid deficiency contribute to depression in children and adolescents. Microbiome 13, 128 (2025). https://doi.org/10.1186/s40168-025-02122-w

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