Cómo la cetosis inducida de forma natural favorece al cerebro

Las cetonas no solo actúan como combustible metabólico para el cerebro en períodos de escasez de carbohidratos, sino que también sirven como moléculas de señalización que mejoran la cognición. 

Los estados cetogénicos pueden inducirse periféricamente mediante intervenciones fisiológicas como el ayuno y el ejercicio, o dietas cetogénicas/suplementación exógena. Estas intervenciones actúan beneficiosamente sobre el cerebro a través de vías metabólicas periféricas parcialmente superpuestas. 

La figura ilustra cómo diferentes estrategias metabólicas —como la suplementación con cetonas, la dieta cetogénica, el ayuno intermitente, la restricción calórica y el ejercicio aeróbico— promueven la producción de β-hidroxibutirato (BHB), un cuerpo cetónico clave. El BHB actúa en órganos como el hígado, el músculo, el intestino y el cerebro, activando vías moleculares como los receptores PPARs (involucrados en el metabolismo energético) y aumentando factores neurotróficos como el BDNF (asociado a la plasticidad neuronal). Además, se destaca el papel de la hormona tiroidea T3 y enzimas como la catepsina en estos procesos. El resultado final es una mejora en la cognición, vinculando así el metabolismo cetogénico con la función cerebral óptima.

El intestino, el hígado y el músculo esquelético actúan como mediadores de los beneficios cognitivos en respuesta a estas intervenciones. El receptor nuclear δ activado por el proliferador de peroxisomas (PPARδ) cumple un papel destacado, ya que actúa como un sensor de nutrientes que guía las cetonas al cerebro (por ejemplo: β-hidroxibutirato o BHB), donde estimulan el factor neurotrófico derivado del cerebro (BDNF), un factor multifuncional que mejora la cognición.

Desde los años 20, se sabe que las dietas cetogénicas —ricas en grasas y bajas en carbohidratos— ayudan a controlar la epilepsia. Hoy, la ciencia ha descubierto que los cuerpos cetónicos, como el BHB (un combustible alternativo que produce el hígado al quemar grasas), no solo protegen las neuronas en enfermedades como el Alzheimer o el Parkinson, sino que también mejoran la memoria y la concentración. Esto ocurre porque el BHB activa proteínas como el BDNF, clave para la formación de nuevas conexiones cerebrales, y reduce la inflamación. 

El secreto está en la comunicación entre órganos: cuando ayunamos o hacemos ejercicio aeróbico, el músculo y el hígado liberan señales (como la irisina y catepsina B) que viajan al cerebro para optimizar su función. Incluso se ha visto que el músculo ejercitado produce BDNF, una molécula que cruza al cerebro y actúa como factor de proliferación para las neuronas. Aunque el lactato del ejercicio intenso también influye, las cetonas del ayuno o la dieta cetogénica ofrecen beneficios únicos, como proteger las mitocondrias y retrasar el envejecimiento cerebral. 

Mecanismos moleculares de la cetogénesis: el papel clave de los PPAR en la producción y uso de cetonas

Los estados cetogénicos se producen por el aumento de la lipólisis en el tejido adiposo, la captación de ácidos grasos en el hígado y su posterior oxidación, procesos regulados principalmente por los receptores nucleares PPAR, especialmente PPARα y PPARδ. Estos receptores son activados preferentemente por ácidos grasos monoinsaturados y poliinsaturados (PUFA), que aumentan en sangre durante el ayuno. El hígado responde oxidando estos ácidos grasos y produciendo cetonas, aunque otros órganos como el intestino, el cerebro y los riñones también contribuyen. En el músculo esquelético, PPARδ facilita el cambio hacia el uso de grasas y cetonas como combustible durante el ayuno y el ejercicio, regulando genes clave para la oxidación lipídica y la función mitocondrial.

Aunque los ácidos grasos no son un combustible directo para el cerebro, algunos PUFA tienen efectos neuroprotectores. El ayuno incrementa la actividad de PPARδ en las células endoteliales cerebrales, lo que modula la permeabilidad de la barrera hematoencefálica y facilita el transporte de cetonas al cerebro mediante el transportador MCT1. Este mecanismo es crucial para que las cetonas, generadas en condiciones de privación energética, puedan ser utilizadas como fuente alternativa de energía por el sistema nervioso central.

Producción de cetonas en diferentes órganos y su regulación

Hígado

El hígado es el principal productor de cetonas (BHB y acetoacetato) durante el ayuno, el ejercicio o dietas cetogénicas, mediante la oxidación de ácidos grasos libres (FFA). La enzima HMGCS2 controla este proceso. A diferencia de otros órganos, el hígado no utiliza cetonas como energía debido a la falta de enzimas necesarias para su metabolización.

Intestino

El intestino también genera cetonas durante el ayuno, contribuyendo a los niveles séricos. Estudios en ratones muestran que la microbiota intestinal y la enzima HMGCS2 son clave en este proceso.

Cerebro

El cerebro puede producir cetonas localmente en condiciones de ayuno, especialmente en células gliales, mejorando funciones como la memoria. Este mecanismo depende de la proteína quinasa AMPK.

Otros órganos

Riñones: Producen cetonas en situaciones patológicas (diabetes, enfermedad renal), aunque no afectan significativamente los niveles circulantes.

Tejido adiposo: Los adipocitos pueden sintetizar y liberar BHB, especialmente durante su diferenciación, mediante la enzima HMGCS2.

La figura resume las principales intervenciones que estimulan la producción endógena de cetonas (ayuno, ejercicio y ayuno intermitente) y los órganos involucrados en su síntesis: hígado (principal productor), intestino, cerebro, riñones y tejido adiposo blanco (WAT). Las cetonas generadas, como el BHB (β-hidroxibutirato), se liberan al torrente sanguíneo (serum BHB), aunque su contribución específica desde cada órgano aún presenta interrogantes (indicados con "?"). El esquema refleja la interconexión sistémica de la cetogénesis en respuesta a estímulos fisiológicos y nutricionales.

El vínculo entre las cetonas, el BDNF cerebral y la cognición

Se cree que el aumento de la cognición tras el influjo de cetonas en el cerebro depende de una mayor actividad del BDNF. La observación de que el BDNF induce el desarrollo neuronal, la plasticidad sináptica y la cognición en respuesta a desafíos energéticos dio lugar a numerosos estudios que investigan la relación entre el BHB, el BDNF y la cognición en respuesta a diversas intervenciones cetogénicas, que se abordarán en esta sección.

La imagen muestra cómo el ayuno (intermitente o con restricción calórica) y el ejercicio aeróbico activan una red metabólica clave para la salud cerebral. Cuando ayunamos o hacemos ejercicio, nuestro cuerpo moviliza grasas del tejido adiposo (lipólisis), liberando ácidos grasos libres (FFAs) que el hígado convierte en cetonas, especialmente BHB. Estas cetonas viajan por el torrente sanguíneo y cruzan la barrera hematoencefálica gracias a transportadores como MCT1, llegando al cerebro donde sirven como energía alternativa a la glucosa. 

El ejercicio aeróbico también estimula al músculo esquelético para producir moléculas beneficiosas como la irisina y la catepsina B, que promueven la liberación del factor neurotrófico BDNF en el cerebro, esencial para la memoria y el aprendizaje. Además, la hormona tiroidea y las cetonas regulan positivamente este proceso. Paralelamente, el intestino contribuye a la producción de cetonas y ácidos grasos de cadena corta (SCFAs), que también influyen en la función cognitiva.

En conjunto, este sistema orquestado por PPARδ (un regulador metabólico) conecta la quema de grasas con la mejora cognitiva, demostrando por qué el ayuno y el ejercicio son herramientas poderosas para mantener un cerebro saludable.

Referencia utilizada para elaborar este post

Giacco A, Petito G, Senese R, Moreno M, Lombardi A, Lanni A, de Lange P. The central benefit of physiologically induced ketogenic states. J Physiol. 2025 May 5. doi: 10.1113/JP287462. Epub ahead of print. PMID: 40320941.

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