Mecanismos que permiten la experiencia y la actividad neuronal para remodelar la función cerebral

LOS GALARDONADOS CON EL PREMIO KAVLI 2016 EVE MARDER, 
MICHAEL MERZENICH Y CARLA SHATZ DISCUTEN LA NOTABLE 
CAPACIDAD DE CAMBIO DEL CEREBRO Y CÓMO ESO NOS ESTÁ 
HACIENDO RECONSIDERAR EL POTENCIAL HUMANO.

Nuestra visión del cerebro como algo constantemente moldeado por el pensamiento y la experiencia tiene solo unas pocas décadas de antigüedad, sin embargo, ha influido profundamente en cómo enseñamos y tratamos, cómo criamos a nuestros jóvenes y cómo cuidamos a los ancianos.

Eve Marder, Michael Merzenich y Carla Shatz son tres investigadores que, de maneras muy diferentes, han revelado que el cerebro es altamente variable o maleable (plástico). En el transcurso de descubrir cómo se refinan la estructura y la función de los circuitos cerebrales, fueron pioneros en el campo de la neuroplasticidad.

"Por el descubrimiento de los mecanismos que permiten la experiencia y la actividad neuronal para remodelar la función cerebral", Marder, Merzenich y Shatz recibieron el Premio Kavli 2016 en Neurociencia.

Su trabajo ha revelado que los circuitos cerebrales están "esculpidos" desde mucho antes del nacimiento hasta la edad adulta. También han ayudado a explicar cómo el cerebro logra un equilibrio tan fino: entre la adaptabilidad que nos permite aprender y sanar y la estabilidad que mantiene nuestras habilidades y recuerdos para toda la vida.

En una mesa redonda, los tres laureados discutieron cómo su trabajo rompió un dogma central de la neurociencia y ofrece la promesa de la terapéutica basada en la plasticidad.

Los participantes fueron:

• EVE MARDER - Profesora de Neurociencia en el Departamento de Biología de la Universidad de Brandeis.
• MICHAEL MERZENICH - Profesor Emérito en Neurociencia en la Universidad de California, San Francisco. También es cofundador de Posit Science and Scientific Learning, dos compañías que desarrollan herramientas de capacitación basadas en computadora para el cerebro.
• CARLA SHATZ - Profesora de Neurobiología y Biología en la Universidad de Stanford, y directora de Stanford Bio-X, un instituto que reúne a profesores de toda la universidad (médicos, biólogos, ingenieros, físicos, informáticos) para descubrir los secretos de la cuerpo humano.

La conversación ha sido modificada y editada por los galardonados.

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LA FUNDACIÓN KAVLI: Cuando comenzasteis vuestras carreras, la idea predominante sobre el cerebro fue que era fijo, o inmutable. Hoy, vemos el cerebro de manera muy diferente, como algo que es capaz de un cambio profundo, de plasticidad. Dr. Merzenich, ¿cuáles son las principales consecuencias de este cambio de pensamiento?

Ganador del Premio Kavli Michael Merzenich, Profesor Emérito en Neurociencia, Universidad de California, San Francisco

MICHAEL MERZENICH: La ciencia de la neuroplasticidad está transformando de forma lenta pero segura la forma en que pensamos sobre nosotros mismos y nuestros cerebros, y cómo podemos construir un cerebro más fuerte que nos proporcione una vida mejor. Ahora nos damos cuenta de que el cerebro está sujeto a cambios, y este cambio puede estar sustancialmente bajo nuestro control. En un nivel, representa una nueva apreciación de nosotros mismos, de cómo la persona que somos se origina en nuestra vida. Pero también nos proporciona una comprensión sobre cómo la plasticidad puede contribuir a la enfermedad, la fragilidad y el deterioro, y cómo podemos implementarla para mejorar o corregir la forma en que funcionan nuestros cerebros. Por ejemplo, podemos fortalecer el cerebro de un niño o un adulto que tiene dificultades para aprender, fortalecer un cerebro que está lesionado o fortalecer un cerebro que está en riesgo de enfermedad mental o demencia.

EVE MARDER: ¿Quién podría decirlo mejor?

MERZENICH: Antes de esta idea, la creencia predominante era en un cerebro cableado, incapaz de aprender una vez que se establecieron los elementos básicos. Esto fue destructivo, especialmente en educación y medicina, ya que había pocas esperanzas para alguien que luchaba por aprender, ya fuera un niño en la escuela o un individuo mayor que sufría de un trastorno cerebral.

Laureada del Premio Kavli Carla Shatz, Profesora de Neurobiología y Biología en la Universidad de Stanford;Director de Bio-X

CARLA SHATZ: Incluso la idea de poder afinar los circuitos cerebrales después del accidente cerebrovascular, que realmente proviene del trabajo de Mike, estaba fuera del debate. ¿No crees que es cierto, Mike, que en la década de 1950, 60 y 70, las personas estaban sentadas en sillas de ruedas sin rehabilitación?

MERZENICH: Absolutamente.

MARDER: No solo después de un accidente cerebrovascular, sino también después de una lesión en la médula espinal. A la gente se la metía en la cama en lugar de presionarla para que recibiera tratamiento inmediato. Si hubieran recibido terapia, sus vidas podrían haber sido muy diferentes.

TKF: ¿Por qué era tan frecuente la idea de un cerebro cableado? Después de todo, parece evidente que continuamos aprendiendo y recordando.

MERZENICH: En la corriente principal de la neurociencia, las personas realizaron estudios que parecían mostrar que el cerebro básicamente se desarrolló durante un período de tiempo relativamente estrecho en los primeros años de vida. Después de eso, se convirtió en congelado o cableado en su conectividad. Algunas personas vieron lo que llamamos plasticidad sináptica, es decir, cambios en la fuerza de las conexiones entre las neuronas, pero que parecía estar funcionando principalmente en el cerebro infantil. Cuando miraban animales más viejos, el cerebro parecía ser menos plástico. Entonces, una idea se generalizó, una complicada por el hecho de que las personas no estudiaban el cerebro a medida que se desarrollaba con el tiempo, o cuando un animal más viejo adquiría nuevas habilidades o habilidades.

Galardonada con el Premio Kavli Eve Marder, Profesora de Neurociencia Victor y Gwendolyn Beinfield en el Departamento de Biología de la Universidad de Brandeis

SHATZ: Una razón para esto es que, cuando comencé, muchas de las personas que intentaban entender cómo funcionaban los circuitos cerebrales provenían de la ingeniería eléctrica, por lo que naturalmente pensaban en términos de circuitos eléctricos. Esto significaba que usaban diagramas de conectividad para describir cómo funcionaba el cerebro, de forma muy parecida a como se usaría un diagrama de circuito para describir cómo funcionaba un televisor o una radio.

MARDER: Otra cosa que contribuyó a esto es en los años 50 y 60 es que no fue fácil registrar la actividad de las células cerebrales. Y entonces la gente creía que todas las neuronas eran básicamente lo mismo. Eso reforzó la noción muy digital y fija del cerebro.

TKF: Dr. Shatz, ¿cómo desafió esa noción el trabajo de sus mentores David Hubel y Torsten Wiesel, que ganaron el Premio Nobel por su investigación sobre el desarrollo del sistema visual?

SHATZ: En las décadas de 1960 y 1970, Hubel y Wiesel demostraron maravillosamente que hay un período crítico en el cerebro, inmediatamente después del nacimiento, cuando se pueden cambiar las conexiones en el sistema visual. Ya existía el concepto de períodos críticos en el desarrollo: se realizaron experimentos famosos en psicología con animales que muestran que el desarrollo emocional de los bebés depende de la interacción con sus madres. Pero los experimentos de Hubel y Wiesel dieron a este concepto una base biológica.

El laboratorio de Eve Marder estudia la plasticidad en el circuito neural relativamente simple que controla la digestión en los crustáceos. Esta imagen muestra supuestas conexiones entre dos neuronas en el cangrejo de Jonah. (Crédito: ML Goeritz y otros, PLoS One, 2013)

Lamentablemente, creo que su trabajo sobre el período crítico en el sistema visual fue malinterpretado. La gente pensó que eso significaba que esta ventana del desarrollo se cerró de golpe y no pudo reabrirse, lo que realmente llevó a la idea de que no había plasticidad cerebral en la edad adulta. Pero, ¿cómo podría ser eso?

MARDER: Todos sabíamos que los animales adultos aprendían, ¿verdad? Creo que también es muy importante entender que, en ese momento, había grupos de personas muy diferentes que estudiaban diferentes partes de estos problemas. Y en realidad fue bastante tarde que la gente comenzó a darse cuenta de la plasticidad en el desarrollo y la plasticidad en el aprendizaje podría involucrar algunos de los mismos mecanismos.

TKF: Y luego, Dr. Shatz, descubriste que nuestros cerebros no están cambiando constantemente; todo esto comienza antes de que nazcamos.

SHATZ: Exacto. Descubrí que incluso antes del nacimiento, el cerebro ya está trabajando para esculpir las conexiones entre las neuronas, conexiones que luego se usan más adelante. Básicamente, el cerebro está ensayando para usar después del nacimiento, y estos ensayos están afinando los circuitos.

"[Es] necesario transmitir el mensaje de que después de algún tipo de daño cerebral, hay mucha más capacidad de recuperación de la que a menudo se les dice a las personas". - Eve Marder

Marta:Lo que Carla dice es increíblemente importante. No puedes simplemente construir un circuito neuronal como si estuvieras construyendo un conjunto Erector y lo enciendes. Esa no es la forma en que funciona el cerebro. Usted comienza la construcción, y luego el uso del circuito durante el desarrollo a su vez influye en cómo se construye. Como Carla mostró tan bellamente, los circuitos en el sistema visual están activos antes de que un animal realmente vea la luz del mundo. Las ráfagas espontáneas de actividad eléctrica en las neuronas del sistema visual son las que impulsan la formación de los circuitos que finalmente nos permiten ver. Y una vez que la visión entra en acción, esos circuitos continúan siendo refinados por un tiempo. Del mismo modo, los circuitos motores en la médula espinal están activos antes de que nazca el animal, y esa actividad es necesaria para que el animal recién nacido pueda moverse de manera apropiada.

TKF: Dr. Merzenich, gran parte de su investigación se ha centrado en la plasticidad en el sistema auditivo, que finalmente condujo al desarrollo de implantes cocleares. ¿El sistema auditivo se desarrolla de la misma manera?

Las conexiones entre las neuronas están conformadas por una actividad rítmica espontánea que comienza incluso antes del nacimiento. El laboratorio de Carla Shatz ha demostrado que una clase de moléculas inmunes que evitan los virus también ayuda a esculpir la maraña de conexiones en el cerebro en desarrollo. (Crédito: G. Huh et al., Science, 2000)

MERZENICH: Nosotros y otros hemos demostrado que la exposición al sonido en la infancia da como resultado una especialización bastante notable de la maquinaria de procesamiento auditivo en el cerebro, formada por el entorno sonoro temprano de un bebé. Según esa especialización, el cerebro representa de manera más efectiva los sonidos que es probable que den sentido al individuo más adelante en la vida. Sabemos que cuando expone a un animal o humano infantil a sonidos complejos, por ejemplo, a los sonidos del idioma materno de un bebé, el cerebro clasifica rápidamente esos sonidos de forma que faciliten el desarrollo y uso posterior del lenguaje. Por el contrario, cuando crías a un animal en un entorno de sonido temprano distorsionado o empobrecido, el animal lleva esa distorsión o empobrecimiento hacia la adultez. Afortunadamente, este tipo de limitación generalmente se puede superar entrenando el cerebro a esa edad más avanzada.

MARDER: Creo que hay un continuo de mecanismos. Pero todos los animales comienzan a generar actividad espontánea y ajustar las redes de neuronas que van a utilizar. Quiero decir, una cucaracha necesita hacerlo también. Simplemente no va a desarrollar el lenguaje.

MERZENICH: ¿Cómo lo sabes con certeza?

MARDER: Estaba esperando eso. [risa]

TKF: ¡ Eso suena como una pregunta para que tus estudiantes de posgrado trabajen! Dr. Shatz, ¿qué hace que el cerebro adulto sea diferente? ¿Comprendemos, biológicamente, por qué es menos flexible que el de un niño?

SHATZ: Sabemos que en los ratones, existen frenos moleculares que limitan la plasticidad cerebral con la edad. Si se eliminan estos frenos moleculares, entonces es posible generar una plasticidad mucho más juvenil o infantil en el cerebro del ratón adulto, incluida la capacidad de establecer nuevas conexiones funcionales entre las neuronas. Eso es emocionante porque sugiere que el cerebro adulto tiene mucha más capacidad de cambio de lo que se pensaba anteriormente.

TKF: Dr. Merzenich, ¿pueden los ejercicios de entrenamiento cerebral ayudarnos a liberar esos frenos moleculares o aliviarlos un poco?

MERZENICH: Más allá de esa época temprana de plasticidad salvaje y loca, el cerebro más viejo es domesticado. El cambio solo está permitido, en cierto sentido, cuando el cerebro interpreta que ese cambio es "bueno" para él. Hemos estudiado la forma en que la maquinaria del cerebro cambia sus características operativas a lo largo de la vida. El cerebro humano promedio alcanza un pico de rendimiento en la tercera o cuarta década de la vida, y luego retrocede lentamente, ya que todos estos procesos de plasticidad se invierten. Al final, el viejo cerebro se parece mucho al cerebro muy joven: es muy ruidoso, muy plástico, muy abierto al cambio. Por otro lado, su falta de organización y control no es tan encantadora en la demencia como lo fue en el bebé. Afortunadamente, debido a que los procesos que subyacen a la plasticidad parecen ser reversibles, podemos comprometer nuestros viejos cerebros en cualquier momento,

MARDER: No voy a estar en desacuerdo per se. Pero diré que es muy importante frenar la plasticidad una vez que construyas un circuito que funcione realmente bien. Si construyes un sistema visual finamente sintonizado o un sistema auditivo finamente sintonizado, quieres que funcione extremadamente bien sin tener que dedicar demasiados recursos para cambiarlo constantemente. Por ejemplo, una vez que aprende a reconocer un árbol, aún desea ver un árbol como un árbol durante cien años. No quiere que los circuitos que sostienen esa capacidad se desmoronen porque sus mecanismos de plasticidad se están desbocando. Por lo tanto, es muy importante recordar que hay un beneficio funcional para restringir la plasticidad una vez que haya construido el sistema nervioso adulto. Sin embargo, aún quieres algo de plasticidad para aprender y reparar.

"Antes del nacimiento, el cerebro ya está trabajando para esculpir las conexiones entre las neuronas, conexiones que luego se usan más adelante. Básicamente, el cerebro está ensayando para usar después del nacimiento, y estos ensayos están afinando los circuitos". - Carla Shatz

MERZENICH: Necesita plasticidad no solo para aprender y reparar, sino también para mantener la salud del cerebro.

MARDER: Pero no queremos retroceder el reloj hasta el momento en el útero cuando el cerebro es muy flexible. No estaríamos mejor haciendo eso.

MERZENICH: Absolutamente. Queremos que el cerebro funcione como estaba en la flor de la vida.

TKF: En otras palabras, mientras que todos envidiamos cuán fácil y rápidamente los niños aprenden cosas nuevas, no subestimemos la importancia de la estabilidad cerebral que viene con la edad.

Michael Merzenich se muestra en UCSF en 1979, cuando estaba desarrollando un implante coclear que podía restaurar la audición en base a su investigación en plasticidad neuronal. (Crédito: David Powers)

SHATZ: Correcto. Es bien sabido que, como los circuitos se forman rápidamente durante períodos críticos de desarrollo, en realidad son un poco inestables y más susceptibles a la epilepsia que más adelante. Entonces, aunque temprano en la vida puede valer la pena arriesgar la inestabilidad del circuito en favor del aprendizaje rápido, querría moderar eso más adelante. Y definitivamente querrás algo de estabilidad en cosas que ya has aprendido, especialmente si son importantes para la supervivencia.

TKF: Dr. Marder, su trabajo se ha centrado en parte en cómo el cerebro mantiene la estabilidad incluso a medida que sufre cambios constantes. ¿Qué te atrajo a esta pregunta?

MARDER: Es mágico cómo los cerebros pueden incorporar cambios sin destruir la función. Solo piensa en ello. Cada vez que tienes una célula de larga duración, estás constantemente reemplazando los componentes. Esta rotación permite la plasticidad pero también debe mantenerse bajo control. Eso es a escala celular. A una escala mayor, no se debe entrenar a un cerebro para que haga algo mejor a riesgo de perder su capacidad de hacer otra cosa que es realmente importante.

SHATZ: Estamos empezando a aprender mucho más sobre cómo aprovechar esos mecanismos de estabilidad en el cerebro adulto, incluidas algunas de las moléculas que podrían estar involucradas. Algún día, uno puede imaginarse que podría llevar a una píldora para poder, digamos, aprender francés sin acento americano ...

MARDER: Quiero eso antes que tú.

SHATZ: La cuestión es que no creo que ninguno de nosotros lo desee de inmediato, porque no queremos perder otra información aprendida que tenemos. Esto es parte de esta conversación, ¿verdad? Si realmente toca en ese circuito y lo cambia, ¿qué tipo de reajustes ocurrirá que podrían no ser tan positivos?

TKF: Esa es una pregunta fascinante. ¿Qué otros todavía te gustaría responder?

MERZENICH: En nuestras empresas, estamos haciendo nuestro mayor esfuerzo para traducir la ciencia de la neuroplasticidad en el mundo, para el beneficio de los niños y adultos que luchan. Nuestros principales objetivos son las personas que sufren problemas neurológicos. También estamos tratando de mantener el cerebro saludable a una edad mayor. Creemos firmemente que podemos extender sustancialmente nuestras vidas saludables para el cerebro. Estamos convencidos de que las herramientas de entrenamiento del cerebro se convertirán en una parte importante del repertorio terapéutico disponible para la medicina y la sociedad para mejorar la condición humana.

"Creo que el entrenamiento cerebral se convertirá en una parte importante del repertorio de herramientas disponibles para la medicina y la sociedad". Michael Merzenich

MARDER: Una pieza muy importante de lo que Mike dice, independientemente de sus herramientas, es que necesitamos transmitir el mensaje de que después de algún tipo de daño cerebral, hay mucha más capacidad de recuperación de la que a menudo se les dice a las personas. Vi esto con mi padre, que tuvo una lesión cerebral muy grave. Por lo tanto, creo que el mensaje importante es que trabajar realmente duro puede lograr una recuperación mucho mayor de lo que se creía posible hace años.

SHATZ: Escucha, escucha.

MARDER: Volviendo a tu pregunta sobre nuestros objetivos científicos, soy la antítesis de Mike en que soy un científico básico inflexible. Mi objetivo es simplemente seguir tratando de comprender el problema del que acabamos de hablar: ¿cómo se permite el cambio a un circuito, de manera reversible o irreversible, sin destruir su función?

SHATZ: En términos de mi investigación sobre neuroplasticidad, hemos llegado al punto en que podemos manipular moléculas en ratones para crear nuevas conexiones en el cerebro adulto. Sabemos que estas moléculas también son importantes en los modelos de ratón de la enfermedad de Alzheimer, y que están presentes en el cerebro humano. Entonces, nos gustaría aprender mucho, mucho más sobre cómo funcionan y, en base a esos descubrimientos, determinar si es posible fabricar medicamentos que podrían ayudar a las personas con el aprendizaje, la mejora cognitiva y posiblemente también con la enfermedad de Alzheimer.

Hay tantas preguntas sin responder que podría trabajar durante un bono de millones de años y disfrutar cada minuto. No puedo decirte cuándo voy a parar.

- Lindsay Borthwick (verano, 2016)

Traducido de http://kavliprize.org/events-and-features/2016-kavli-prize-neuroscience-discussion-marder-merzenich-and-shatz