Usan la optogenética para la localización espacio-temporal -y el borrado- de recuerdos

Científicos de Japón modificaron las neuronas piramidales de los ratones para que cuando se iluminaran con un láser no pudieran establecer las nuevas conexiones necesarias para formar y solidificar nuevos recuerdos. Las neuronas piramidales sintéticas que se muestran aquí fueron simuladas por un software llamado TREES toolbox.

El ratón se encuentra en una caja que ha visto antes; en el interior, sus paredes blancas son brillantes y limpias. Entonces, se abre una puerta. Al otro lado, aguarda una cámara oscura. El ratón debería tener miedo. Entrar en las sombras significa cierto impacto: 50 hercios en las patas, un golpe que el animal tuvo la mala suerte de haber experimentado el día anterior. Pero cuando la puerta se abre deslizándose esta vez, no hay congelación, no hay precaución adicional. El ratón entra directamente.

El recuerdo de este lugar, de este impacto, de estos malos sentimientos había sido borrado de la noche a la mañana por un equipo de neurocientíficos de cuatro instituciones de investigación líderes en Japón utilizando láseres, un virus y una proteína fluorescente que normalmente se produce en el cuerpo de las anémonas de mar. Su trabajo, publicado el 11-Nov-21 en Science, señala por primera vez el momento preciso y la ubicación de los cambios cerebrales diminutos que subyacen a la formación y consolidación de nuevos recuerdos.

"Es un gran avance para el campo", dijo Steve Ramírez, un neurocientífico de la Universidad de Boston que no participó en el estudio.

Ese campo es la optogenética, una nueva técnica de laboratorio que hace que las neuronas sean sensibles a la luz. Y ha permitido a los científicos manejar láseres como varitas de edición de memoria, iniciando una nueva era de exploración del funcionamiento interno del cerebro de los animales. Debido a que casi todas las enfermedades neurológicas, desde la depresión hasta el trastorno de estrés postraumático y el Alzheimer, afectan el sistema de la memoria, los descubrimientos en animales podrían algún día conducir a nuevos tratamientos para estos trastornos en las personas. (En un estudio pequeño pero prometedor, la optogenética ayudó a un ciego a ver por primera vez en 40 años).

Científicos como Ramírez han podido utilizar estas técnicas para implantar falsos recuerdos en ratones y poner en marcha el dial emocional de los reales. Pero él y otros lograron tales hazañas de inicio optogenético iluminando áreas enteras del cerebro. “Estamos golpeando las células con un mazo porque estamos activando el cuerpo celular, los axones, todo”, dijo Ramírez. Por el contrario, el equipo de investigación de Japón desarrolló una forma de alternar no solo neuronas específicas, sino sinapsis específicas en esas neuronas, los lugares exactos donde se conectan con otras neuronas, durante ventanas de tiempo específicas. "Esa capa adicional de resolución es técnicamente impresionante y particularmente emocionante porque significa que nos estamos acercando a encontrar un mecanismo causal para la memoria", dijo.

Al contrario de lo que Hollywood quiere hacerles creer, los recuerdos existen como un fenómeno tridimensional en el cerebro. No puedes ir a un solo punto de coordenadas X, Y, Z y decir "aquí es donde vive un recuerdo" (y si ese recuerdo es doloroso, córtalo, al estilo "Eterno resplandor de una mente impecable") . Más bien, los recuerdos residen en diferentes partes del cerebro, acanalados en redes de neuronas vecinas como redes de dominós entrelazados. Derriba a cualquiera de ellos y la cascada que sigue podría encerrar un nuevo recuerdo o evocar uno antiguo.

Una forma en que los científicos piensan que sucede es a través de algo llamado potenciación a largo plazo. Todas las imágenes, los sonidos, los olores y las emociones asociados con una experiencia determinada hacen que se activen determinadas neuronas. Y cuando lo hacen, conduce a cambios duraderos en esas células y en las células cercanas: brotan protuberancias que ayudan a transmitir señales eléctricas y hacen más conexiones con las neuronas cercanas. Se cree que el fortalecimiento de la actividad dentro y entre las células cerebrales es un sustrato para la memoria.

Hace casi dos décadas, Yasunori Hayashi, neurocientífico del Centro RIKEN de Ciencias del Cerebro, descubrió algunas de las moléculas críticas involucradas en los cambios físicos que tienen lugar durante las primeras fases de potenciación a largo plazo. Más recientemente, su laboratorio descubrió cómo estas proteínas clave se reorganizan y polimerizan rápidamente para producir estas protuberancias. En este último estudio, Hayashi, ahora en la Facultad de Medicina de la Universidad de Kyoto, lideró el trabajo de desarrollo de un método para interrumpir selectivamente ese proceso utilizando la luz. Él y sus colaboradores utilizaron un vector viral para hacer que las neuronas expresen SuperNova, una proteína de anémona de mar que libera especies de oxígeno destructivas cuando se ilumina. Al iluminarlas, se paralizan sus proteínas circundantes, evitando la formación de protuberancias y por ende la potenciación a largo plazo.

“Esta tecnología que usa la luz hizo posible por primera vez borrar la potenciación a largo plazo solo en una ventana de tiempo específica”, dijo Akihiro Goto, autor principal del estudio, a STAT por correo electrónico. Él y sus colegas utilizaron esta tecnología para interrumpir la potenciación a largo plazo de las neuronas en el hipocampo, una región del cerebro crucial para la formación de la memoria, a intervalos regulares en las horas y días posteriores al entrenamiento de la caja de choque. Descubrieron que para que se formaran los recuerdos, se requería una potenciación a largo plazo inmediatamente después del evento y en el período de sueño posterior.

Para ver si podían borrar los recuerdos que iban y venían, los investigadores también bloquearon la potenciación a largo plazo en la corteza cingulada anterior, una región diferente del cerebro involucrada en el recuerdo de recuerdos más distantes. Cuando se bloquearon dos días del entrenamiento, puf, los recuerdos desaparecieron. Pero cuando lo probaron el día 25, los animales encontraron su miedo. Para entonces, el recuerdo se había quedado atascado.

"Nuestro estudio reveló un perfil espacio-temporal preciso de potenciación a largo plazo en el hipocampo y la corteza cingulada anterior, y demostró que dicha potenciación local a largo plazo en cada región del cerebro es necesaria para la fase temprana de consolidación de la memoria", escribió Goto, y agregó que también explica por qué el sueño es importante para la formación de la memoria "y se espera que contribuya al tratamiento de los trastornos del sueño".

Eso no quiere decir que los médicos vayan a introducir fibras ópticas en el cerebro humano en el corto plazo. Pero Ramírez ve el trabajo como un paso positivo hacia el desarrollo de diferentes intervenciones, como las drogas, que podrían borrar ciertos recuerdos aterradores como los involucrados en el TEPT. “Esa especificidad es importante porque significa que, en teoría, debería ser posible desarrollar fármacos que solo reviertan este tipo de plasticidad en el cerebro, de modo que podamos borrar o suprimir solo recuerdos muy específicos”, dijo Ramírez. La desventaja es que la potenciación a largo plazo no es el único mecanismo por el cual nuestro cerebro almacena información. Por lo tanto, se necesita más investigación para comprender cuáles son esos diferentes mecanismos antes de que la optogenética pueda usarse para iluminar qué tipos de recuerdos codifican.

“Todavía suena a ciencia ficción”, dijo Ramírez. "Pero no requiere inventar una nueva ley de la física".

 Por Megan Molteni  11 de noviembre de 2021  STAT