Un nuevo atlas ayuda a definir los tipos de células cerebrales

El censo celular masivo podría identificar mejor los objetivos para el tratamiento de enfermedades cerebrales. Una versión de esta historia apareció en Science, Vol 374, Número 6564.

Para deconstruir una máquina pensante hecha de decenas de miles de millones de neuronas, es útil tener una lista de piezas, un inventario de los tipos de células del cerebro. Pero los neurocientíficos han luchado por estandarizar una lista de laboratorios y experimentos. Ahora, una red de más de 400 investigadores ha publicado el inventario más completo hasta la fecha: un análisis de millones de células humanas, titíes y de ratón extraídas de una región del cerebro involucrada en la coordinación del movimiento.

6 OCT 2021       POR KELLY SERVICK

Los investigadores mapearon las ubicaciones y proyecciones de diferentes tipos de células definidas genéticamente en el cerebro del ratón. INSTITUTO ALLEN DE CIENCIAS DEL CEREBRO..

Los resultados, descritos en 17 artículos de esta semana en Nature, cotejan las características genéticas de las células junto con sus formas, ubicaciones y patrones de actividad eléctrica para identificar más de 100 tipos de células en el cerebro humano. El catálogo podría ayudar a los investigadores a definir los tipos de células afectadas por enfermedades cerebrales, identificar las células correspondientes en modelos animales y apuntar mejor a esas células con tratamientos. El atlas de células "es como la piedra de Rosetta para la neurociencia", dice Jens Hjerling-Leffler, un neurocientífico del Instituto Karolinska que no participó en el proyecto.

Las categorías para describir las células cerebrales han surgido durante décadas a medida que los investigadores desglosaban las diferencias en la ubicación, la forma y la función de las células . ¿Se sientan en una capa superficial de la corteza o en una más profunda? ¿Cuál es la estructura de sus ramas? ¿Los neurotransmisores que liberan excitan a otras células o las inhiben? Pero las células a menudo desafían las definiciones precisas. “Hemos estado tratando de agrupar estas células de formas que probablemente sean demasiado simplistas”, dice Kristen Brennand, bióloga de células madre que estudia los trastornos cerebrales en la Universidad de Yale y no participa en el nuevo proyecto. "A la biología no le gusta el blanco y negro".

La Red de Censos Celulares de la Iniciativa BRAIN de los Institutos Nacionales de Salud (BICCN), un programa de $ 250 millones que comenzó en 2017, promete agregar algo de gris. Muchos estudios que apoya utilizan la secuenciación genómica para delinear los tipos de células. El ARN de una célula, por ejemplo, revela el conjunto de genes que ha transcrito recientemente para producir proteínas: su transcriptoma. Otros métodos de secuenciación describen el epigenoma de una célula, el conjunto de moléculas que tachonan su ADN y que influyen en los genes que se expresan.

“Estos son enfoques poderosos”, dice el investigador del BICCN Xiaowei Zhuang, biofísico de la Universidad de Harvard. Pero la secuenciación por sí sola no cuenta toda la historia, agrega Zhuang. "También necesitamos saber dónde están [las células] en el cerebro, cuáles son sus células vecinas, cómo interactúan".

Para recopilar de manera eficiente dicha información, los colaboradores de BICCN acordaron enfocarse en una sola región: una tira de tejido en la parte superior del cerebro llamada corteza motora primaria que orquesta los movimientos musculares. Algunas técnicas pueden capturar varias características a la vez. Por ejemplo, un método desarrollado en el laboratorio de Zhuang permite a los investigadores obtener imágenes de cientos o miles de secuencias de ARN en una porción de tejido cerebral, revelando los transcriptomas de ambas células y sus ubicaciones relativas. Otro método, Patch-seq, registra la actividad eléctrica de las células, las tiñe para revelar sus formas y luego succiona sus entrañas para secuenciar su ARN.

En los datos de BICCN, las células agrupadas según sus transcriptomas tienden a compartir otras características, como ubicación, forma y actividad eléctrica. Ese hallazgo "proporciona una fuerte validación para los tipos de células definidos molecularmente", escriben los autores de BICCN en un artículo que resume el trabajo. Para la corteza motora humana, surgieron 127 tipos de este tipo.

El número exacto depende de los criterios utilizados para agrupar las células, dice el investigador del BICCN Hongkui Zeng, director del Instituto Allen de Ciencias del Cerebro. “¿Es 127? ¿Es 130? ¿Son 100? ... No es tan claro como ese ". Lo que es más importante, dice, es la jerarquía de tipos de células que surgieron, con algunos tipos básicos de células en la parte superior y divisiones más matizadas en las ramas inferiores. Las células de la misma clase de nivel superior tienden a ser similares en varios tipos de mediciones y en las tres especies estudiadas. Más abajo, dice Zeng, las distinciones entre los tipos de células "se vuelven mucho más confusas".

El nuevo censo puede dar forma a las formas en que los investigadores modelan las enfermedades cerebrales, dice Mina Ryten, genetista clínica del University College London (UCL) que estudia los trastornos neurogenéticos. "En realidad, es muy difícil predecir lo que una mutación genética le hará a una persona", dice, en parte "porque simplemente no tienes un marco para comprender ... en qué tipos de células [se expresa]".

Los datos de BICCN podrían ayudar a los científicos a determinar qué tipos de células humanas se ven más afectadas por mutaciones específicas. Los datos de ratones y titíes podrían ayudarlos a identificar y estudiar tipos de células comparables en animales de laboratorio. Los investigadores esperan que el resultado sean hallazgos que se traduzcan mejor a los humanos. “Hemos curado muchas enfermedades en ratones”, dice Michelle Gray, neurocientífica de la Universidad de Alabama, Birmingham. "Siempre es una pregunta cuando intentamos modelar una enfermedad usando roedores: ¿realmente estamos recapitulando los cambios que se observan en los humanos?"

Habiendo creado una lista parcial de partes, los investigadores aún necesitan estudiar cómo se comportan e interactúan los tipos de células en un cerebro en funcionamiento. El neurocientífico de la UCL Kenneth Harris se encuentra entre los que obtienen imágenes de células marcadas genéticamente en ratones vivos para relacionar la expresión génica con los patrones de activación eléctrica. "Tendremos que aprender qué son todos estos tipos de células y tratar de averiguar cómo funcionan todos juntos", dice. "Va a ser difícil". Pero con el nuevo censo celular, "estamos entrando en esta etapa en la que sabemos cuánto no sabemos, y eso es progreso".