Un nuevo campo de la neurociencia tiene como objetivo mapear las conexiones en el cerebro
Los científicos que trabajan en conectómica están creando mapas completos de cómo las neuronas se conectan entre sí.
Harvard Medicine News: Para empezar con una pregunta básica, ¿qué es la conectómica?
Lee: Definimos la conectómica como la comprensión de cómo las neuronas individuales se conectan entre sí para formar redes funcionales. El objetivo es crear conectomas, o mapas estructurales detallados de conectividad donde podamos ver cada neurona y cada conexión. Lo que es único es la amplitud de la conectividad: en un conectoma perfecto, sabríamos cómo está conectada cada neurona con las demás.
Creemos que la conectividad de las neuronas es fundamental para su funcionamiento, ya que deben recibir información unas de otras para poder utilizar esta información. Tener datos completos sobre la conectividad nos permite observar interacciones de orden superior entre poblaciones de neuronas que son importantes para la función y el comportamiento del cerebro. Es un desafío estudiar interacciones de orden superior sin conectómica.
Algunos han argumentado que eres tu conectoma. Cuando te quedas dormido por la noche, tu actividad cerebral cambia drásticamente, interrumpiendo tus pensamientos y sentimientos, pero cuando te despiertas, retomas tus pensamientos y sentimientos sin ninguna interrupción en tu sentido de identidad. Es probable que esto se deba a que la conectividad de su cerebro ha permanecido prácticamente intacta durante la noche. En esencia, la estructura de cómo están conectadas nuestras neuronas es nuestro "yo", y la conectómica es la clave para comprender esta estructura.
HMNews: ¿Qué estás estudiando en el contexto de la conectómica?
Lee: Mi laboratorio está interesado en comprender cómo surgen los cálculos en el cerebro o los principios generales mediante los cuales los circuitos neuronales se organizan en redes funcionales. Para ello, nuestro objetivo es mapear de forma exhaustiva cómo se conectan las neuronas individuales entre sí en redes complejas. Al mismo tiempo, queremos comprender cómo están activas esas neuronas dentro del circuito de funcionamiento. Hacemos esto en el contexto del comportamiento, desde la toma de decisiones hasta la ejecución de acciones.
Estamos intentando combinar la conectómica con registros de actividad neuronal para hacer lo que llamamos conectómica funcional. Esencialmente, tomamos el mapa de dónde está cada neurona y cómo está conectada con todas las demás neuronas, y agregamos información sobre la actividad de esas neuronas en un animal vivo. También utilizamos enfoques de ingeniería genética para etiquetar tipos de células específicas, que es información adicional que podemos superponer a la conectividad.
HMNews: ¿Qué herramientas utilizan los científicos para mapear conectomas?
Lee: Estamos desarrollando y aplicando microscopía de alto rendimiento, enfoques computacionales y aprendizaje automático para generar conectomas y traducir estos mapas detallados de conectividad neuronal en conocimientos biológicos y computacionales. Un componente clave de nuestro enfoque es la microscopía electrónica de transmisión en serie, o EM, que tiene una resolución espacial, relación señal-ruido y velocidad insuperables en relación con otros métodos EM en serie. Esta técnica nos permite identificar las neuronas excitadoras e inhibidoras, así como las sinapsis, o pequeños espacios donde las neuronas se conectan entre sí. También podemos examinar los patrones de conectividad de las neuronas y estudiar la organización de las conexiones sinápticas.
Históricamente, la EM de alta resolución ha sido lenta y tediosa, pero hemos diseñado una plataforma EM de alta velocidad que nos permite capturar todo el sistema nervioso de una mosca adulta de la fruta en unos pocos meses, generando de 5 a 10 terabytes de datos por año. día. También hemos desarrollado infraestructura y herramientas computacionales que nos permiten manejar y visualizar las grandes cantidades de datos que estamos generando. Por ejemplo, utilizamos redes neuronales profundas artificiales para extraer información sobre las células y su conectividad a partir de estos conjuntos de datos masivos.
HMNews: ¿Qué modelos utiliza en su investigación?
Lee: Hemos trabajado principalmente con ratones y moscas de la fruta, que son sistemas modelo potentes y bien estudiados. El campo cuenta con herramientas genéticas sofisticadas que nos permiten etiquetar diferentes poblaciones de neuronas en los sistemas nerviosos centrales de estas especies. En las moscas de la fruta, podemos utilizar las tecnologías que hemos estado desarrollando para la conectómica para capturar todo el cerebro y el sistema nervioso con resolución de sinapsis. En el mouse, podemos apuntar a circuitos o subcircuitos neuronales relevantes. Estamos utilizando estos modelos para estudiar los principios básicos de cómo se construyen y operan los circuitos neuronales; básicamente, cómo las redes neuronales se conectan entre sí para realizar diferentes cálculos que subyacen al comportamiento.
También trabajamos en sistemas modelo no tradicionales como el mosquito. Los cerebros de los mosquitos son aproximadamente del mismo tamaño que los de las moscas de la fruta, pero la genética es más desafiante. Los científicos han utilizado la genética para acceder a las neuronas de primer orden que comienzan a transportar información al cerebro del mosquito, pero el resto del cerebro es una caja negra en muchos aspectos. No sabemos mucho sobre su neurobiología fundamental, incluida cómo el cerebro del mosquito integra diferentes modalidades sensoriales para impulsar el comportamiento.
Por ejemplo, los mosquitos hembra adultos que intentan reproducirse integran información sobre los olores humanos, el calor y el dióxido de carbono. Sabemos que estas diferentes señales sensoriales ingresan al cerebro, pero no sabemos cómo se integran y convergen en los circuitos neuronales que impulsan el comportamiento de búsqueda de huésped de los mosquitos.
Esperamos que mapear todo el cerebro del mosquito proporcione una nueva base para comprender cómo funcionan la integración sensorial y la selección de acciones para el comportamiento innato. Además, la especie de mosquito específica que estudiamos es un vector de enfermedades como la malaria, el Nilo Occidental, el Zika, la fiebre amarilla y el dengue, por lo que hay un aspecto clínico y de salud pública que lo convierte en un sistema modelo realmente importante.
HMNews: Recientemente publicó un artículo en Nature sobre la conectividad cerebral y la asociación de patrones en ratones. ¿Cuál fue la premisa del estudio?
Lee: Esta fue una colaboración con Wade Regehr , profesor de neurobiología en HMS. El artículo se centra en el procesamiento de información en el cerebelo, que es una región del cerebro que, entre otras cosas, es importante para un movimiento suave y coordinado. Una de las cosas que se cree que hace el cerebelo es corregir errores de movimiento a escala fina comparando patrones de acciones previstas y ejecutadas. Por ejemplo, si intenta tocarse la nariz y falla, hay información proveniente de su sistema motor que le dice a su cerebelo cuál era la acción prevista, y hay información sensorial proveniente de su dedo sobre lo que realmente sucedió, incluida la ubicación de Tu dedo en el espacio. Se cree que el cerebelo calcula la diferencia entre la acción prevista y la acción real, y ayuda a corregir el error.
Estudiamos la corteza cerebelosa, que está repleta de pequeñas neuronas llamadas células granulares que constituyen más de la mitad de las neuronas del cerebro. Cada una de estas células granulares tiene, en promedio, cuatro dendritas o estructuras ramificadas que reciben información de otras neuronas. En este caso, las dendritas se conectan a neuronas llamadas fibras musgosas que llevan información al cerebelo. Luego, las células granulares procesan esta información y la comunican a otras neuronas llamadas células de Purkinje, y cada célula de Purkinje integra información de 100.000 a 200.000 células granulares y envía esta información a otras regiones del cerebro. Estos tres tipos de células constituyen el circuito de "alimentación" que queríamos comprender mejor.
HMNews: ¿ Cuál fue su hallazgo clave en el artículo de Nature ?
Lee: Anteriormente, los científicos y los modelos computacionales asumían que las dendritas de las células granulares se conectaban aleatoriamente a diferentes fibras cubiertas de musgo, y esta aleatoriedad contribuía a la complejidad y la capacidad de codificación de la información comunicada a las células de Purkinje. Sin embargo, utilizando la conectómica, mapeamos las conexiones entre fibras musgosas, células granulares y células de Purkinje. Descubrimos que las dendritas de las células granulares no se conectan a las fibras cubiertas de musgo de forma aleatoria. En cambio, se conectan a las fibras cubiertas de musgo de forma selectiva, con más células granulares conectadas a las mismas fibras cubiertas de musgo de lo esperado. Esta selectividad debería disminuir la capacidad de codificación de la información que se puede transmitir, pero resulta que con sólo una disminución muy pequeña de la capacidad se obtiene una mayor solidez en la asociación de patrones. Creemos que esto se debe a que hay más redundancia en las conexiones entre las células granulares y las fibras musgosas, y las células granulares pueden conectarse a fibras musgosas más informativas.
Este es un hallazgo que aprovecha la conectómica para establecer una estructura de circuito más completa al permitirnos observar cómo grandes poblaciones de neuronas están conectadas entre sí en el mismo circuito. Necesitamos esta información de conectividad para crear modelos detallados y completos de cómo fluye la información a través de la red. Este artículo demuestra cómo se puede utilizar la conectómica para proporcionar datos que permitan probar teorías de larga data sobre el procesamiento de información y redes neuronales complejas.
HMNews: ¿Qué más crees que la conectómica puede ayudar a descubrir a los científicos?
Lee: Algo que creo que será realmente poderoso en el futuro cercano es lo que la gente llama “conectómica comparada”, o comparar diferentes conectomas. Me entusiasma especialmente observar cómo las diferencias de comportamiento entre individuos se correlacionan con las diferencias en sus conectomas. También estoy interesado en comparar conectomas de diferentes especies para ver qué principios se conservan en diferentes tipos de cerebros. Además de encontrar principios conservados que puedan generalizarse entre especies, quiero encontrar principios diferenciadores que hagan únicos a los humanos. En última instancia, nuestra humanidad común puede residir en la estructura compartida de cómo están conectados nuestros cerebros.
HMNews: ¿ Por qué crees que la conectómica es un campo tan creciente?
Lee: El progreso ha sido impulsado en parte por los avances tecnológicos, incluidos los avances en ingeniería mecánica que nos permiten ampliar la adquisición de datos, así como avances en ingeniería genética que nos permiten etiquetar tipos de células específicos. Además, el campo se ha visto transformado por el aprendizaje automático, que puede utilizarse para analizar estos conjuntos de datos y extraer conocimientos biológicos. El campo de la conectómica es una convergencia interesante de neurobiología, ingeniería, potencia informática e inteligencia artificial.
Hemos estado desarrollando muchas tecnologías diferentes para ampliar la generación y el análisis de datos que creo que serán útiles en otras disciplinas científicas. Estamos generando algunos de los conjuntos de datos de imágenes más grandes del mundo en este momento y hay más por venir. Por ejemplo, el NIH tiene el objetivo de mapear un conectoma completo del cerebro de un ratón en los próximos 10 años, lo que equivaldría a aproximadamente un zettabyte de datos, o un billón de gigabytes. Los investigadores también quieren mapear los cerebros de primates humanos y no humanos.
Sólo hemos arañado la superficie de la comprensión de cómo las neuronas se conectan entre sí para formar redes funcionales, pero se puede decir que la conectómica está transformando la neurociencia. Creo que estamos en la cúspide de comprender los mecanismos de los circuitos que subyacen a cómo computan las neuronas y las redes de neuronas. Estamos al borde del precipicio de comprender los componentes básicos de las redes neuronales, incluidas las reglas mediante las cuales se conectan entre sí y las reglas que subyacen a los cálculos que llevan a cabo. Para mí, eso es realmente emocionante.
Autoría, financiación, divulgaciones.
Otros autores del artículo incluyen a Tri Nguyen , Jeffrey Rhoades , Xintong (Cindy) Yuan , Logan Thomas, Ilaria Ricchi y David Hildebrand de HMS; y Jan Funke y Arlo Sheridan del Instituto Médico Howard Hughes.
El apoyo a la investigación fue proporcionado por los Institutos Nacionales de Salud (R21NS085320; RF1MH114047; R01MH122570; R35NS097284), el Programa Bertarelli en Neurociencia Traslacional y Neuroingeniería, la Fundación Stanley H y Theodora L Feldberg, y la Fundación Edward R. y Anne G. Lefler. Centro.
Esta entrevista fue editada para mayor extensión y claridad.
Traducido de A New Field of Neuroscience Aims to Map Connections in the Brain | Harvard Medical School
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