Tres genes que repotenciaron la evolución del cerebro humano




Una técnica para cultivar estas neuronas corticales del cerebro en un plato de laboratorio hizo posible rastrear más genes implicados en la expansión del cerebro.
I. SUZUKI ET AL ., CELL 10.1016 / J.CELL.2018.03.067 (2018)


















Por Elizabeth Pennisi

Tres genes casi idénticos podrían ayudar a explicar cómo 0,5 litros de materia gris en los primeros ancestros humanos se convirtieron en el órgano de 1,4 litros que ha hecho que nuestra especie sea tan exitosa y distintiva. Los genes recién identificados también podrían ayudar a explicar cómo el desarrollo cerebral a veces sale mal, lo que lleva a trastornos neurológicos.
Los genes, descendientes de un antiguo gen de desarrollo que se multiplicó y cambió en el curso de la evolución, se suman a una lista creciente de ADN implicado en la expansión del cerebro humano . Pero se destacan porque se ha aprendido mucho sobre cómo funcionan su magia, dice James Noonan, un genomólogo evolutivo de la Universidad de Yale. Los investigadores han demostrado que este trío aumenta el número de células nerviosas potenciales en el tejido cerebral, y un equipo incluso estableció las interacciones de proteínas probablemente responsables. "Estas son nuevas proteínas que potencialmente modifican una vía muy importante en el desarrollo del cerebro de una manera muy poderosa", agrega Noonan.
Hasta ahora, se pensaba que los cuatro genes eran uno, NOTCH2NL , un derivado de la familia de genes NOTCH, que controla el momento del desarrollo en todo, desde moscas de la fruta hasta ballenas. Pero dos estudios en la edición del 31 de mayo de Cell trazan una serie de accidentes genéticos en la historia evolutiva reciente que han producido cuatro genes NOTCH2NL muy estrechamente relacionados en humanos (ver gráfico, más adelante).
David Haussler, bioinformático de la Universidad de California, Santa Cruz, y sus colegas, investigaron los genes después de descubrir que la vía NOTCH funciona de manera diferente en los organoides cerebrales humanos y macacos en modelos del cerebro en desarrollo en tubos de ensayo. El NOTCH2NL faltaba en el organoide de macaco y, según mostraron análisis posteriores, en otros simios no humanos también. Eso sugirió que el NOTCH2NL podría haber desempeñado un papel único en la evolución humana.
Al comparar el ADN relacionado con NOTCH2NL en los genomas de humanos y otros primates, el equipo de Haussler reconstruyó la historia evolutiva de los genes. Llegaron a la conclusión de que durante la replicación del ADN tal vez hace 14 millones de años, parte de un gen ancestral NOTCH2 se copió por error. El nuevo "gen" era incompleto y no funcional, pero unos 11 millones de años más tarde, poco antes de que los cerebros de los ancestros humanos comenzaran a expandirse, se insertó una pieza adicional de NOTCH2 en esta copia, haciendo que el gen fuera funcional. "Este evento marca el nacimiento de los genes NOTCH2NL que ahora tenemos en nuestros cerebros", dice Frank Jacobs, coautor principal del trabajo y genoma evolutivo de la Universidad de Amsterdam.
Posteriormente, ese gen NOTCH2NL activo se duplicó dos veces más, produciendo tres genes activos de NOTCH2NL en una fila en un extremo del cromosoma 1 humano y una copia inactiva en el otro extremo. Las copias génicas pueden ser potentes fuerzas evolutivas porque una copia continúa su trabajo necesario, dejando a los demás libres para hacer algo nuevo.


Un impulso para el cerebro

En un ancestro simio, la duplicación de NOTCH2 produjo un NOTCH2NL no funcional (gris). La reparación y la posterior duplicación de genes produjeron múltiples copias de trabajo.
(GRÁFICO) V. ALTOUNIAN / SCIENCE (DATOS) FIDDES ET AL ., CELL 173, 1, (2018)

Pierre Vanderhaeghen, un neurobiólogo del desarrollo de la Universidad Libre de Bruselas, descubrió el mismo conjunto de genes cuando descubrió una manera de examinar el tejido cerebral fetal humano en busca de genes duplicados. Para descubrir lo que hacen, su equipo aumentó la   actividad de NOTCH2NL en tejido cerebral cultivado. El tejido produjo más células madre, informan en el segundo   documento de Cell .
El hallazgo complementa a uno reportado a principios de esta primavera por Wieland Huttner, neurobiólogo del Instituto Max Planck de Biología Celular Molecular y Genética en Dresde, Alemania. Él y su equipo habían decidido centrarse en  NOTCH2NL  (que pensaban que era un solo gen) después de descubrir que era muy activo en las células cerebrales del feto. Cuando pusieron un  gen  NOTCH2NL humano en el tejido cerebral incipiente de embriones de ratones, se desarrollaron más células madre. Eso sugiere que el gen humano retrasa la especialización de esas células por lo que tienen la oportunidad de producir muchas más copias de sí mismos, informaron los investigadores en  eLife  el 21 de marzo de 2018.
Ahora, en su artículo de Cell, Vanderhaeghen y sus colegas describen los detalles moleculares de cómo  NOTCH2NL  funciona para impulsar la formación de neuronas. Descubrieron que una   proteína NOTCH2NL bloquea un paso clave en una vía de señalización que hace que las células madre se diferencien y dejen de dividirse. Como resultado, las células persisten y siguen produciendo progenie, lo que finalmente produce una mayor cosecha de neuronas. "Esto son realmente datos biológicos convincentes", dice Noonan. "En otros estudios de genes implicados en la evolución humana, ha sido muy difícil trazar una línea desde la diferencia genética al fenotipo hasta un mecanismo bioquímico responsable".
La ubicación de los tres  genes NOTCH2NL activos  también es reveladora, dice Haussler. Están justo en el medio del ADN implicado en el autismo, la esquizofrenia y el síndrome de retraso del desarrollo. Tal ADN duplicado es propenso a ser copiado varias veces o perder ADN durante la replicación, y la inestabilidad es un sello distintivo de estos trastornos. Para Greg Wray, un biólogo evolutivo del desarrollo de la Universidad de Duke en Durham, Carolina del Norte, esta clave para las enfermedades cerebrales es el nuevo resultado más convincente. "Estos genes probablemente desempeñan un papel importante en el desarrollo cortical, y su mala regulación conduce a la enfermedad", dice.
Wray está menos convencido de que los genes tenían un papel único en la evolución humana porque la región cromosómica en la que residen es compleja y difícil de secuenciar, y porque la evidencia de una diferencia evolutiva en la función del gen entre humanos y otras especies es indirecta.
Pero Haussler cree que estos genes jugarán un papel clave comprender la expansión del cerebro humano. "No fue el resultado de un solo cambio, pero veremos que algunos fueron más fundamentales que otros", señala. "El NOTCH2NL tiene una oportunidad de explicarlo".


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