Por qué no se siente el jet-lag cuando se tiene fiebre
22 de diciembre de 2016 Crédito: Johns Hopkins Medicine
Un grupo de unos pocos miles de células cerebrales, no más grande que una semilla de mostaza, controla el flujo y reflujo diario de la mayoría de los procesos corporales en los mamíferos, sobre todo los ciclos de sueño / vigilia. Ahora, los científicos de Johns Hopkins reportan evidencia directa en ratones sobre cómo los grupos de células controlan el sueño y transmiten señales de luz sobre la noche y el día en todo el cuerpo. Un resumen de su estudio de la región del cerebro conocido como el núcleo supraquiasmático, o SCN, aparece en la revista Current Biology el 22 de diciembre de 2016.
"La luz tiene un efecto fuerte, negativo y directo sobre el sueño en los seres humanos.Tenemos esto todas las noches cuando apagamos las luces antes de ir a la cama y todas las mañanas cuando abrimos las cortinas para dejar entrar la luz. Sin embargo, muy poco se sabía sobre cómo sucede esto. Aprender que el SCN es de hecho necesario para que la luz pueda regular directamente el sueño es una pieza importante del rompecabezas del ritmo circadiano ", dice Seth Blackshaw, Ph.D., profesor de neurociencia en la Escuela de Medicina de la Universidad Johns Hopkins. "Nuestras posibilidades de encontrar tratamientos para las personas con trastornos del sueño, o simplemente jet lag, mejoran cuanto más entendemos los detalles acerca de cómo se controla el sueño".
Blackshaw dice que los científicos han sabido por un tiempo que el SCN funciona como un reloj maestro para sincronizar el sueño y otros ritmos llamados circadianos en los seres humanos y otros mamíferos. Pero su importancia en la regulación más inmediata del sueño, como cuando una luz brillante despierta a alguien, seguía siendo discutible porque los experimentos necesarios para demostrar su papel en un animal vivo eran esencialmente imposibles. "Si usted extirpó quirúrgicamente el SCN en ratones, su sueño y su vigilia ya no fueron influenciados inmediatamente por la luz, pero usted no puede quitar el SCN sin cortar también el nervio óptico que le trae información lumínica de la retina. No se podía saber si esta resistencia a la luz se debía a la falta de SCN o el nervio óptico que faltan", dice Blackshaw.
En experimentos reportados por primera vez hace varios años, el equipo de Blackshaw encontró una manera de interrumpir la función normal del SCN sin quitarlo físicamente y dañar el nervio óptico. Los investigadores estaban tratando de identificar los genes implicados en el desarrollo del hipotálamo del ratón, el área del cerebro que incluye el SCN. Ellos identificaron uno de estos genes, llamado LHX1, que parecía ser el primero en "encenderse" en el desarrollo del SCN fetal.
Para la nueva ronda de experimentos, los científicos utilizaron una herramienta genética personalizada para eliminar LHX1 sólo de las células que componen el SCN. Ellos encontraron que los ratones experimentaron severas perturbaciones de sus ritmos circadianos, aunque todavía podían ser débilmente sincronizado a los ciclos de luz. Y las células de la SCN ya no producían unas seis pequeñas proteínas de señalización conocidas para coordinar y reforzar sus esfuerzos, un proceso bioquímico conocido como acoplamiento.
Si los ratones se mantenían en luz constante, oscuridad constante o en ciclos normales de ambos, sus tiempos de sueño y la duración quedaron al azar. Acumulativamente, dormían la misma cantidad de tiempo, aproximadamente 12 horas cada 24 horas, como los ratones normales, pero no había ningún patrón en el ciclo. "Este experimento mostró que el SCN es fundamental para el efecto inmediato de la luz sobre el sueño", dice Blackshaw.
Los científicos también observaron que en los ratones afectados en su SCN, las temperaturas corporales centrales no ciclaban normalmente. La temperatura corporal promedio para los seres humanos es de 37 grados centígrados, pero fluctúa a lo largo del día en aproximadamente 1 grado Celsius, siendo más alta por la tarde y más baja justo antes del amanecer. Un patrón similar ocurre en ratones. Estas pequeñas fluctuaciones de la temperatura pueden tener una gran influencia en los procesos que se producen fuera del cerebro que también están bajo control circadiano, como el uso de glucosa y el almacenamiento de grasa, y se ha especulado que pueden ser la principal vía por la que el SCN controla los ritmos circadianos.
Por el contrario, una de las características de los procesos circadianos del cuerpo, incluyendo los ciclos en la temperatura corporal central, es que generalmente no son perturbados por grandes cambios de temperatura. "De lo contrario, se sentiría un efecto de jet-lag cada vez que se tuviese una fiebre", dice Blackshaw. Pero no estaba claro a partir de experimentos con ratones si el SCN era responsable de esta resistencia a los cambios fuertes de temperatura en animales vivos. Las células del SCN normal en el laboratorio continúan ciclando sincrónicamente independientemente de los impulsos de temperatura, pero la investigación de otro grupo mostró que tales células podían ser "reseteadas" por los cambios de temperatura si ellas ya no podía señalizarse entre sí.
Dado que las células del SCN en los ratones deficientes en LHX1 estaban igualmente dañadas, un estudiante graduado en el laboratorio de Blackshaw, Joseph Bedont, razonó que los ratones podrían ahora ser capaces de volver a los ciclos de temperatura normales si reciben pulsos de calor. Para intentarlo, inyectaron a los ratones - mantenidos en la oscuridad - con una molécula encontrada en las paredes celulares bacterianas, lo que les hace desarrollar una fiebre en respuesta a la amenaza percibida. En humanos también la fiebre es un combatiente de infección de primera línea. Como se sospechaba, la temperatura normal del ciclo de la temperatura regresó.
"Estos resultados sugieren que el SCN es de hecho responsable de la resistencia a la temperatura de los ritmos circadianos en animales vivos, y nos muestra la importancia del acoplamiento SCN", dice Blackshaw. "También refuerza la idea de que los ciclos fisiológicos del cuerpo, tales como el hambre y la secreción de hormonas, son sincronizados por el SCN a través de su regulación de la temperatura corporal central".
Experimentos adicionales identificaron varias moléculas que pueden estar dirigiendo estas señales vitales. El equipo de Blackshaw planea seguir estudiando cada uno para determinar sus papeles. Con esa información, los desarrolladores de fármacos tendrán una mejor idea de qué componente dirigir y cómo. Para tratar el desfase horario, por ejemplo, Blackshaw dice que una opción hipotética sería bloquear brevemente LHX1 para que las células SCN se desacoplan y sean más fáciles de reajustar, ya sea por luz o temperatura. Pero nadie sabe todavía si ese plan produciría efectos secundarios indeseables o los resultados deseados.
Referencia: http://www.cell.com/current-biology/pdf/S0960-9822(16)31333-1.pdf
Un grupo de unos pocos miles de células cerebrales, no más grande que una semilla de mostaza, controla el flujo y reflujo diario de la mayoría de los procesos corporales en los mamíferos, sobre todo los ciclos de sueño / vigilia. Ahora, los científicos de Johns Hopkins reportan evidencia directa en ratones sobre cómo los grupos de células controlan el sueño y transmiten señales de luz sobre la noche y el día en todo el cuerpo. Un resumen de su estudio de la región del cerebro conocido como el núcleo supraquiasmático, o SCN, aparece en la revista Current Biology el 22 de diciembre de 2016.
"La luz tiene un efecto fuerte, negativo y directo sobre el sueño en los seres humanos.Tenemos esto todas las noches cuando apagamos las luces antes de ir a la cama y todas las mañanas cuando abrimos las cortinas para dejar entrar la luz. Sin embargo, muy poco se sabía sobre cómo sucede esto. Aprender que el SCN es de hecho necesario para que la luz pueda regular directamente el sueño es una pieza importante del rompecabezas del ritmo circadiano ", dice Seth Blackshaw, Ph.D., profesor de neurociencia en la Escuela de Medicina de la Universidad Johns Hopkins. "Nuestras posibilidades de encontrar tratamientos para las personas con trastornos del sueño, o simplemente jet lag, mejoran cuanto más entendemos los detalles acerca de cómo se controla el sueño".
Blackshaw dice que los científicos han sabido por un tiempo que el SCN funciona como un reloj maestro para sincronizar el sueño y otros ritmos llamados circadianos en los seres humanos y otros mamíferos. Pero su importancia en la regulación más inmediata del sueño, como cuando una luz brillante despierta a alguien, seguía siendo discutible porque los experimentos necesarios para demostrar su papel en un animal vivo eran esencialmente imposibles. "Si usted extirpó quirúrgicamente el SCN en ratones, su sueño y su vigilia ya no fueron influenciados inmediatamente por la luz, pero usted no puede quitar el SCN sin cortar también el nervio óptico que le trae información lumínica de la retina. No se podía saber si esta resistencia a la luz se debía a la falta de SCN o el nervio óptico que faltan", dice Blackshaw.
En experimentos reportados por primera vez hace varios años, el equipo de Blackshaw encontró una manera de interrumpir la función normal del SCN sin quitarlo físicamente y dañar el nervio óptico. Los investigadores estaban tratando de identificar los genes implicados en el desarrollo del hipotálamo del ratón, el área del cerebro que incluye el SCN. Ellos identificaron uno de estos genes, llamado LHX1, que parecía ser el primero en "encenderse" en el desarrollo del SCN fetal.
Para la nueva ronda de experimentos, los científicos utilizaron una herramienta genética personalizada para eliminar LHX1 sólo de las células que componen el SCN. Ellos encontraron que los ratones experimentaron severas perturbaciones de sus ritmos circadianos, aunque todavía podían ser débilmente sincronizado a los ciclos de luz. Y las células de la SCN ya no producían unas seis pequeñas proteínas de señalización conocidas para coordinar y reforzar sus esfuerzos, un proceso bioquímico conocido como acoplamiento.
Si los ratones se mantenían en luz constante, oscuridad constante o en ciclos normales de ambos, sus tiempos de sueño y la duración quedaron al azar. Acumulativamente, dormían la misma cantidad de tiempo, aproximadamente 12 horas cada 24 horas, como los ratones normales, pero no había ningún patrón en el ciclo. "Este experimento mostró que el SCN es fundamental para el efecto inmediato de la luz sobre el sueño", dice Blackshaw.
Los científicos también observaron que en los ratones afectados en su SCN, las temperaturas corporales centrales no ciclaban normalmente. La temperatura corporal promedio para los seres humanos es de 37 grados centígrados, pero fluctúa a lo largo del día en aproximadamente 1 grado Celsius, siendo más alta por la tarde y más baja justo antes del amanecer. Un patrón similar ocurre en ratones. Estas pequeñas fluctuaciones de la temperatura pueden tener una gran influencia en los procesos que se producen fuera del cerebro que también están bajo control circadiano, como el uso de glucosa y el almacenamiento de grasa, y se ha especulado que pueden ser la principal vía por la que el SCN controla los ritmos circadianos.
Por el contrario, una de las características de los procesos circadianos del cuerpo, incluyendo los ciclos en la temperatura corporal central, es que generalmente no son perturbados por grandes cambios de temperatura. "De lo contrario, se sentiría un efecto de jet-lag cada vez que se tuviese una fiebre", dice Blackshaw. Pero no estaba claro a partir de experimentos con ratones si el SCN era responsable de esta resistencia a los cambios fuertes de temperatura en animales vivos. Las células del SCN normal en el laboratorio continúan ciclando sincrónicamente independientemente de los impulsos de temperatura, pero la investigación de otro grupo mostró que tales células podían ser "reseteadas" por los cambios de temperatura si ellas ya no podía señalizarse entre sí.
Dado que las células del SCN en los ratones deficientes en LHX1 estaban igualmente dañadas, un estudiante graduado en el laboratorio de Blackshaw, Joseph Bedont, razonó que los ratones podrían ahora ser capaces de volver a los ciclos de temperatura normales si reciben pulsos de calor. Para intentarlo, inyectaron a los ratones - mantenidos en la oscuridad - con una molécula encontrada en las paredes celulares bacterianas, lo que les hace desarrollar una fiebre en respuesta a la amenaza percibida. En humanos también la fiebre es un combatiente de infección de primera línea. Como se sospechaba, la temperatura normal del ciclo de la temperatura regresó.
"Estos resultados sugieren que el SCN es de hecho responsable de la resistencia a la temperatura de los ritmos circadianos en animales vivos, y nos muestra la importancia del acoplamiento SCN", dice Blackshaw. "También refuerza la idea de que los ciclos fisiológicos del cuerpo, tales como el hambre y la secreción de hormonas, son sincronizados por el SCN a través de su regulación de la temperatura corporal central".
Experimentos adicionales identificaron varias moléculas que pueden estar dirigiendo estas señales vitales. El equipo de Blackshaw planea seguir estudiando cada uno para determinar sus papeles. Con esa información, los desarrolladores de fármacos tendrán una mejor idea de qué componente dirigir y cómo. Para tratar el desfase horario, por ejemplo, Blackshaw dice que una opción hipotética sería bloquear brevemente LHX1 para que las células SCN se desacoplan y sean más fáciles de reajustar, ya sea por luz o temperatura. Pero nadie sabe todavía si ese plan produciría efectos secundarios indeseables o los resultados deseados.
Referencia: http://www.cell.com/current-biology/pdf/S0960-9822(16)31333-1.pdf
Bedont JL, LeGates TA, Buhr E, Bathini A, Ling JP, Bell B, Wu MN, Wong PC, Van Gelder RN, Mongrain V, Hattar S, Blackshaw S.
Curr Biol. 2017 Jan 9;27(1):128-136. doi: 10.1016/j.cub.2016.11.008.
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