Descubren una nueva estructura de proteínas importantes en el cerebro
Los neurocientíficos descubren una nueva estructura de proteínas importantes en el cerebro.
por la Universidad de Copenhague
Después de cinco años de experimentación, los investigadores de la Universidad de Copenhague han logrado cristalizar y mapear una nueva conformación de LeuT, una proteína bacteriana que pertenece a la misma familia de proteínas que los llamados transportadores de neurotransmisores del cerebro. Estos transportadores son proteínas especiales que se encuentran en la membrana celular. Como una especie de aspiradora, recuperan algunos de los neurotransmisores que liberan las células nerviosas cuando se envían una señal. Algunas drogas o sustancias funcionan bloqueando los transportadores, aumentando la cantidad de ciertos neurotransmisores fuera de las células nerviosas. Por ejemplo, los antidepresivos inhiben la recaptación del neurotransmisor serotonina, mientras que un narcótico como la cocaína inhibe la recaptación del neurotransmisor dopamina.
"Los transportadores son extremadamente importantes para regular la señalización entre las neuronas en el cerebro y, por lo tanto, el equilibrio de cómo funciona todo el sistema. No se puede prescindir de ellos", dice Kamil Gotfryd, primer autor y profesor asociado del Departamento de Ciencias Biomédicas que, durante el estudio, fue un postdoc en el Departamento de Neurociencia.
"El nuevo descubrimiento no solo nos proporciona conocimientos científicos básicos adicionales sobre las proteínas transportadoras complejas. También tiene perspectivas en relación con el desarrollo de métodos farmacológicos, con los cuales podemos cambiar la función de los transportadores. En otras palabras, el descubrimiento puede conducir a una mejor drogas ", agrega.
De bacterias a cerebros humanos
Evolutivamente, los transportadores se derivan de las bacterias más primitivas, que los han desarrollado para absorber nutrientes, como aminoácidos, del medio ambiente para sobrevivir.
Desde entonces, se han desarrollado transportadores especializados para realizar una variedad de funciones. Por ejemplo, para transportar neurotransmisores en neuronas del cerebro humano. Aún así, el principio básico es el mismo, a saber, que el transportador funciona abriendo y cerrando alternativamente el interior y el exterior de una celda, respectivamente.
Cuando un transportador está abierto hacia afuera, puede capturar sustancias transmisoras o aminoácidos. A partir de entonces, la proteína utiliza iones de sodio para cambiar su estructura de modo que se cierre hacia afuera y, en su lugar, se abra hacia el interior de la célula donde se libera y absorbe la sustancia transportada.
Ciclo completo
En los últimos años, la cristalografía de rayos X ha permitido a los investigadores mapear tres etapas del mecanismo del transportador: abierto hacia afuera, ocluido hacia afuera y abierto hacia adentro.
Para que el ciclo se complete, los investigadores han concluido durante mucho tiempo que también debe haber una etapa de la proteína ocluida internamente. Sin embargo, dado que esta estructura es inestable, ha sido difícil congelarla y así poder mapearla.
Pero ahora, después de muchos ensayos, los investigadores de la Universidad de Copenhague han logrado retener un transportador para el transmisor de leucina, un LeuT, precisamente en esa etapa.
"Hemos estado trabajando en esto durante cinco años, y no importa lo que hicimos, nunca obtuvimos la estructura que queríamos. Pero de repente sucedió", dice el profesor y jefe de departamento Ulrik Gether del Departamento de Neurociencia.
"De hecho, nuestro estudio es, yo diría, 'el eslabón perdido'." Esta estructura ha faltado y ha sido importante comprender todo el ciclo por el que está pasando el transportador ", agrega.
Una clave para más descubrimientos.
Ulrik Gether explica que la clave para resolver el misterio de larga data fue en parte una mutación del transportador y en parte un reemplazo de la sustancia leucina por la molécula de fenilalanina relacionada, pero un poco más grande. La combinación, por así decirlo, mantuvo el transportador el tiempo suficiente en la posición deseada para que los investigadores purificaran, cristalizaran y mapearan su estructura. Al mismo tiempo, Ulrik Gether explica que el alto grado de similitud entre los diferentes tipos de transportadores permite a los investigadores establecer paralelos con los transportadores de una amplia gama de otros neurotransmisores.
"Ahora que sabemos más sobre LeuT, el resultado puede transferirse a otros transportadores de otros neurotransmisores. Creemos que podemos generalizar y crear mejores modelos para, por ejemplo, transportadores de dopamina, serotonina y GABA, que son objetivos de medicamentos para tratar el TDAH, la depresión y la epilepsia, respectivamente ", dice Ulrik Gether.
Según el Jefe del Departamento, el siguiente paso es continuar trabajando con los transportadores que se encuentran en las células nerviosas humanas.
por la Universidad de Copenhague
Animación de las cuatro etapas del transportador LeuT juntas para un ciclo completo.
Crédito: Universidad de Copenhague.
Después de cinco años de experimentación, los investigadores de la Universidad de Copenhague han logrado cristalizar y mapear una nueva conformación de LeuT, una proteína bacteriana que pertenece a la misma familia de proteínas que los llamados transportadores de neurotransmisores del cerebro. Estos transportadores son proteínas especiales que se encuentran en la membrana celular. Como una especie de aspiradora, recuperan algunos de los neurotransmisores que liberan las células nerviosas cuando se envían una señal. Algunas drogas o sustancias funcionan bloqueando los transportadores, aumentando la cantidad de ciertos neurotransmisores fuera de las células nerviosas. Por ejemplo, los antidepresivos inhiben la recaptación del neurotransmisor serotonina, mientras que un narcótico como la cocaína inhibe la recaptación del neurotransmisor dopamina.
"Los transportadores son extremadamente importantes para regular la señalización entre las neuronas en el cerebro y, por lo tanto, el equilibrio de cómo funciona todo el sistema. No se puede prescindir de ellos", dice Kamil Gotfryd, primer autor y profesor asociado del Departamento de Ciencias Biomédicas que, durante el estudio, fue un postdoc en el Departamento de Neurociencia.
"El nuevo descubrimiento no solo nos proporciona conocimientos científicos básicos adicionales sobre las proteínas transportadoras complejas. También tiene perspectivas en relación con el desarrollo de métodos farmacológicos, con los cuales podemos cambiar la función de los transportadores. En otras palabras, el descubrimiento puede conducir a una mejor drogas ", agrega.
De bacterias a cerebros humanos
Evolutivamente, los transportadores se derivan de las bacterias más primitivas, que los han desarrollado para absorber nutrientes, como aminoácidos, del medio ambiente para sobrevivir.
Desde entonces, se han desarrollado transportadores especializados para realizar una variedad de funciones. Por ejemplo, para transportar neurotransmisores en neuronas del cerebro humano. Aún así, el principio básico es el mismo, a saber, que el transportador funciona abriendo y cerrando alternativamente el interior y el exterior de una celda, respectivamente.
Cuando un transportador está abierto hacia afuera, puede capturar sustancias transmisoras o aminoácidos. A partir de entonces, la proteína utiliza iones de sodio para cambiar su estructura de modo que se cierre hacia afuera y, en su lugar, se abra hacia el interior de la célula donde se libera y absorbe la sustancia transportada.
Ciclo completo
En los últimos años, la cristalografía de rayos X ha permitido a los investigadores mapear tres etapas del mecanismo del transportador: abierto hacia afuera, ocluido hacia afuera y abierto hacia adentro.
Para que el ciclo se complete, los investigadores han concluido durante mucho tiempo que también debe haber una etapa de la proteína ocluida internamente. Sin embargo, dado que esta estructura es inestable, ha sido difícil congelarla y así poder mapearla.
Pero ahora, después de muchos ensayos, los investigadores de la Universidad de Copenhague han logrado retener un transportador para el transmisor de leucina, un LeuT, precisamente en esa etapa.
"Hemos estado trabajando en esto durante cinco años, y no importa lo que hicimos, nunca obtuvimos la estructura que queríamos. Pero de repente sucedió", dice el profesor y jefe de departamento Ulrik Gether del Departamento de Neurociencia.
"De hecho, nuestro estudio es, yo diría, 'el eslabón perdido'." Esta estructura ha faltado y ha sido importante comprender todo el ciclo por el que está pasando el transportador ", agrega.
Una clave para más descubrimientos.
Ulrik Gether explica que la clave para resolver el misterio de larga data fue en parte una mutación del transportador y en parte un reemplazo de la sustancia leucina por la molécula de fenilalanina relacionada, pero un poco más grande. La combinación, por así decirlo, mantuvo el transportador el tiempo suficiente en la posición deseada para que los investigadores purificaran, cristalizaran y mapearan su estructura. Al mismo tiempo, Ulrik Gether explica que el alto grado de similitud entre los diferentes tipos de transportadores permite a los investigadores establecer paralelos con los transportadores de una amplia gama de otros neurotransmisores.
"Ahora que sabemos más sobre LeuT, el resultado puede transferirse a otros transportadores de otros neurotransmisores. Creemos que podemos generalizar y crear mejores modelos para, por ejemplo, transportadores de dopamina, serotonina y GABA, que son objetivos de medicamentos para tratar el TDAH, la depresión y la epilepsia, respectivamente ", dice Ulrik Gether.
Según el Jefe del Departamento, el siguiente paso es continuar trabajando con los transportadores que se encuentran en las células nerviosas humanas.
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