Descubren mecanismo que ajusta el 'volumen' de nuestro reloj interno

Un estudio realizado en ratones desvela que el ciclo circadiano tiene un componente que regula su ‘volumen’, hasta ahora desconocido.

Por Berta Carreño | 24 de junio de 2016

La amplitud del ciclo circadiano se añade al ya conocido periodo –o ritmo– para orquestar la multitud de procesos que rigen el buen funcionamiento de los organismos.

AnaBGD/Getty Images

Este artículo está tomado de Scientific American en español

El ciclo circadiano, ese reloj interno que controla la oscilación de funciones metabólicas fundamentales para la salud –y a veces puede ser inoportuno al hacernos caer de sueño en media reunión cuando estamos con jet lag–  resulta ser aún más complejo de lo que se pensaba. Usando ratones, científicos del Instituto Salk, en California, han descrito por primera vez el mecanismo genético que regula la amplitud –o volumen–  de dicho ciclo en los mamíferos.

La amplitud se añade al ya conocido periodo –o ritmo– para orquestar la multitud de procesos que rigen el buen funcionamiento de los organismos. “Estamos muy emocionados con este descubrimiento porque hasta ahora la amplitud era un completo misterio”, afirma Ronald Evans, director del Laboratorio de Expresión Genética del Instituto Salk y autor sénior del estudio publicado en Cell. .

Según este descubrimiento, tan importante es que los diferentes componentes del ciclo circadiano se expresen en el momento oportuno, como que lo hagan con la amplitud necesaria. El científico lo compara a una pieza musical: el ritmo de los diferentes instrumentos puede coincidir y ser correcto –el periodo del ciclo–, pero si el volumen es insuficiente –la amplitud–, no se oye nada. “Si no tienes el volumen suficiente como para controlar tus genes, no van a escuchar”, dice Evans.

La investigación se centró en la proteína REV-ERBα que está regulada, tanto en humanos como en ratones, por un gen extremadamente periódico: NR1D1, “que hemos estudiado durante mucho tiempo, y es el gen más rítmico que conocemos”, afirma Evans.

Con tal de determinar la función de REV-ERBα en el ciclo circadiano –que hasta ahora se creía controlaba el ritmo–, los científicos perturbaron el mecanismo que degrada REV-ERBα en los hígados de ratones a lo largo del día. A raíz de esta modificación, observaron cómo se suprimieron las fluctuaciones habituales diarias en la expresión de los genes, pero los ritmos de los ciclos no se vieron afectados. En otras palabras, los ritmos diarios no se modificaron pero sí lo hicieron los niveles hormonales.

Al echar un vistazo más de cerca, vieron que la presencia alterada de REV-ERBα –tanto por defecto como por exceso– modificaba la amplitud a la que se manifestaban otros componentes metabólicos del ciclo; en concreto, mecanismos relacionados con la metabolización de nutrientes, haciendo perder la autorregulación corporal correcta de grasas y azúcares en los roedores. De hecho, los ratones modificados que no tenían REV-ERBα desarrollaron esteatosis hepática, una condición también conocida como hígado graso.

Un hígado de ratón con un reloj circadiano "débil" (derecha), ha interrumpido el mecanismo de metabolismo de lípidos, promoviendo su acumulación, en comparación con un hígado normal (izquierda). Crédito: Salk Institute

Según Xuan Zhao, autor principal del estudio, “creemos que si se tiene un ciclo circadiano ‘débil’, no se recibe señal suficiente como para afectar fisiológicamente”, y añadió, “al contrario, tener un ciclo circadiano ‘extra fuerte’ probablemente tampoco sea bueno. La evolución nos ha dado un ciclo ‘Ricitos de Oro’ o ‘justo lo necesario’, un ciclo circadiano que es óptimo para nuestra salud”. 

REV-ERBα actúa como freno –inhibidor de la transcripción– de un mecanismo de metabolización de nutrientes. Durante el día, cuando el ratón reposa (y por tanto es importante ahorrar energía), los niveles de REV-ERBα son altos, silenciando el mecanismo. En cambio, al anochecer el ratón está despierto y en busca de alimento, y los niveles de REV-ERBα son mínimos, ya que el mecanismo de metabolización de nutrientes debe estar activo. Para Evans, se trata de un mecanismo de supervivencia, ya que si REV-ERBα no actuara, el animal consumiría más energía de la necesaria al mantener el metabolismo de nutrientes activo en momentos en que no lo utiliza –un despilfarro en términos metabólicos–.

Para poder trazar este complejo mecanismo, los investigadores rastrearon cada uno de los 200 o 300 genes adicionales controlados por REV-ERBα, recreando el circuito del que forman parte. Con ello han logrado describir por primera vez el funcionamiento de un amplificador genético, y cómo este controla la amplitud del ciclo circadiano. Según Joseph Bass, director del Centro de Diabetes y Metabolismo de la Universidad de Northeastern, el descubrimiento presenta “una convergencia elegante de como el sistema circadiano regula los ciclos metabólicos y de comportamiento”.

En estos momentos se sabe que las alteraciones del ciclo circadiano en humanos están asociadas con dolencias y desórdenes metabólicos como cáncer, alta presión arterial o desordenes emocionales. Entender mejor cómo funciona esta proteína que actúa como director de orquestra del sistema circadiano, –silenciando los mecanismos diurnos al iniciar la parte nocturna del ciclo, y reactivándolos cuando sale el sol–  ayudará a comprender como abordar estas disrupciones metabólicas.