25 diciembre 2017

La familia que no siente dolor

Sus genes podrían conducir a opciones de tratamiento para personas con dolor crónico.

Courtesy of Letizia Marsili
Cuando Letizia Marsili tenía seis años, le encantaba escalar cualquier cosa, desde ramas de árboles hasta postes de luz. Un día mientras escalaba un poste, se perforó el pecho con una astilla que sobresalía de la madera. En lugar de gritar de dolor, simplemente sacó la astilla de su carne, y cubrió el agujero sangriento con su camisa. Nadie se enteró que se había herido hasta que días después su madre se dio cuenta de la herida mientras la bañaba.
Letizia, ahora de 52 años, dice que esta fue una de las tantas veces en que tuvo un accidente, como una caída de bicicleta o un esguince de tobillo, y no reaccionó con dolor. "Pensé que tenía una personalidad fuerte", dice ella.
En realidad, Letizia tiene una mutación en uno de sus genes que produjo hipoalgesia congénita o trastorno de insensibilidad al dolor humano. Es una rara afección genética que hace que las personas no puedan sentir dolor y, a menudo, son insensibles a otros estímulos como el calor o la presión intensa. Uno de los colegas de Letizia, un investigador del dolor, sospechó por primera vez que ella podría ser insensible al dolor en el año 2000. Debido a que el trastorno es genético, descubrieron que cinco miembros de la familia de Letizia también lo tienen: su madre Mary, de 78; su hermana María Elena, 50; sus hijos Ludovico y Bernardo, 24 y 21; y su sobrina Virginia, 17.
Los Marsili brindan una oportunidad única para que los científicos descubran los genes que nos permiten sentir dolor. En un nuevo estudio publicado en Brain la semana pasada, un grupo de científicos anunció que había encontrado la mutación específica en el gen ZFHX2 en la familia Marsili y, con ella, un posible objetivo farmacológico para tratamientos alternativos del dolor.
La ausencia de dolor por lo general se presenta en familias enteras, personas que, por lo demás, son completamente normales, tanto intelectualmente como mentalmente. Son capaces de sentir el tacto, incluso un tacto muy ligero y la presión. Pueden sentir la diferencia entre el calor y el frío y, desde el punto de vista neurológico, también son normales. Pero cuando se trata de dolor, simplemente no lo sienten. Algunos casos son más severos que otros, dependiendo de la mutación genética que portan. James Cox, biólogo molecular del University College London y autor principal del nuevo estudio, dice que una familia con la que trabajó en el pasado tampoco tenía olfato.
La familia Marisili puede oler, y conserva algo de sensibilidad al dolor, sólo que está sencillamente embotado. Letizia dice que no les molesta la comida picante, y dado que son muy tolerantes al calor, a menudo no están envueltos en ropa de invierno cuando hace frío. Los otros miembros de la familia Marsili también han sufrido lesiones de las que no se habían percatado. Cox dice que la madre de Letizia una vez se cayó y se rompió el tobillo, y cuando fueron al médico, sus imágenes mostraron que una antigua fractura del tobillo. Ella no tenía ni idea. Lo mismo sucedió con el hijo de Letizia: los médicos notaron calcificación en el codo, lo que significa que se lo había roto sin darse cuenta.
Para encontrar el gen que causa la insensibilidad del dolor, Cox utilizó la secuenciación del exoma, un tipo de secuenciación genética en la que solo se analizan los genes que producen algo: una proteína o ARN no codificante. Al analizar a todos los miembros de la familia que padecen esta afección y compararlos con controles sanos de la población general, descubrió dos genes mutados que los indolentes Marsili tenían en común. Es un proceso laborioso: primero tomó sus muestras de sangre en 2010, e hizo tres intentos para determinar la mutación. Después de encontrar el gen, él y su colaborador, el neurobiólogo sensorial John Wood, usaron ratones para demostrar que el gen que encontraron estaba involucrado en el procesamiento del dolor.
Se han descubierto solo unos pocos genes que llevan a una persona a la insensibilidad al dolor, dice Geoff Woods, un genetista médico de la Universidad de Cambridge, que también estudia a familias indolentes, pero que no participó en este trabajo. "Es una anomalía algo extraña, porque si observamos el caso de las personas que nacen ciegas o sordas hay cientos de genes involucrados en la anomalía, mientras que con dolor son solo unos pocos".
El objetivo de encontrar estos genes es comprender cómo el cuerpo siente el dolor y cómo poder interrumpir el proceso en aquellos que padecen dolor crónico. Una de cada cuatro personas en los EE. UU. padece un dolor que dura más de 24 horas, y para aquellas personas que sufren de dolor crónico y se han vuelto resistentes a los opiáceos, aún no tenemos alternativas significativas que ofrecerles.
El gen que encontraron Cox y colaboradores produce una proteína muy grande que no tiene una función específica, pero afecta las funciones de otros genes y cuánto se expresan, es como un regulador del dolor. Si bien eso hace que sus hallazgos sean más complicados, Woods dice que también es algo emocionante. "De alguna manera nos muestra una vía", dice. "Si estás buscando un tratamiento para el dolor crónico, podrías encontrar alguna manera de bloquear este gen o algunos de sus dianas aguas abajo. Aunque es una familia terriblemente rara, y parece ser una mutación muy, muy rara, el mensaje más importante es que te está dando un montón de nuevos objetivos cuando estás pensando en controlar el dolor".
Woods había publicado con anterioridad estudios sobre dos genes que él encontró en familias que no sienten dolor, que están involucrados en cómo funcionan y se desarrollan las neuronas del dolor. "En cierta forma, son diferentes [al gen de Cox], en otra son muy parecidos", dice. "Formas tus neuronas del dolor, pero estas no pueden funcionar correctamente. Y entonces la idea del tratamiento del dolor obviamente sería: ¿cómo revertir el efecto de esos genes de manera de no destruir tus neuronas del dolor -porque ser completamente indoloro sería peligroso- sino hacer que permanezcan en reposo?" En otras palabras, en lugar de encontrar el interruptor de apagado para el dolor, Woods espera que este trabajo encuentre un interruptor más tenue y haga que las neuronas del dolor sean menos sensibles cuando se enciendan.
Pero los hallazgos genéticos no siempre se traducen perfectamente al tratamiento. Uno de los hallazgos genéticos más prometedores de Woods no tuvo mucho efecto cuando se anuló en un modelo de ratón. "Así que eso fue un verdadero shock para el sistema porque pensamos que sería una proteína maravillosa y un gen a bloquear", dice. "Debería ser un hermoso analgésico, y sin embargo no lo es".
Un fármaco basado en otro gen, identificado hace décadas en familias insensibles al dolor, ahora está siendo probado en ensayos clínicos y Woods dice que esos ensayos son muy prometedores. Ha habido solo unas pocas familias en el mundo con esa mutación específica, dice. "Pero a pesar de esa rareza, todavía nos muestra una vía de dolor, que si la bloqueas, bloqueas el dolor y sin ningún efecto secundario", dice. "Entonces son dos pasos: el descubrimiento clínico y la prueba inicial de que el gen es importante para el dolor, y luego, un tipo completamente diferente de descubrimiento sobre las moléculas para bloquear esa interacción específica ".
Sin embargo, es importante recordar que el objetivo de este trabajo no es recrear la indolora sensación que sienten estas familias, sino descubrir los caminos que nos permitan reducir el dolor en aquellas personas que aparentemente no pueden dejar de sentirlo. No deberíamos tener envidia de la falta de dolor, porque es un mecanismo protector, dice Cox.
Los Marsili no tuvieron ningún problema grave cuando eran niños, pero los niños pequeños que no pueden sentir dolor a menudo sí los tienen: se muerden la punta de los dedos o se lesionan los labios, la boca y otras partes del cuerpo, porque eso hacen los niños pequeños, exploran el mundo con la boca y los dientes", dice Woods. "Y algunos podrían sufrir quemaduras porque simplemente se sentarán en un radiador o pondrán su mano en un plato caliente". Woods dice que un niño de 12 años al que trató, le encantaba pelear en la escuela. "Es un comportamiento que solo haces si no sientes dolor".
Woods dice que, desafortunadamente, es común que haya gente que se lastime gravemente, y a veces muera, por no sentir dolor. "Es un hallazgo común encontrado en cualquier tipo de indolencia congénita", dice. "Por lo general serán hombres que morirán prematuramente. Eso es porque toman riesgos excesivos. No hay dolor que restrinja su comportamiento, y tenemos varias historias trágicas donde los hombres, en particular, han hecho cosas locas porque no había ninguna razón para que ellos no las hicieran. Incluso si tuvieron una mala caída o una lesión, simplemente no fue doloroso ".
Irónicamente, si no sientes dolor, es muy importante actuar con moderación, dice Woods. Letizia dice que ahora que su familia sabe su condición, intentan prestar atención a todo lo que sienten, por leve que sea, como una indicación de que podrían estar heridos. "Lo positivo del caso es que casi siempre estamos bien, lo negativo es que debemos escuchar a nuestro cuerpo muy bien para evitar subestimar el dolor", dice.
Letizia Marsili, que es investigadora en ecotoxicología marina de la Universidad de Siena, dice que le complace ofrecer a su familia como "conejillos de Indias" para ayudarlos a comprender su propia condición y ayudar a otros en el futuro. "La gente debería saber que ... hay que aprovechar las ventajas y dejar las desventajas atrás", dice.
Traducido de The Family That Doesn't Feel Pain con Google Translator / Proofreader: Rubén Carvajal Santana

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