30 junio 2016

El rol de los esfingolípidos en la plasticidad neural

A pesar de grandes avances en el campo durante las últimas décadas, los mecanismos celulares y moleculares que subyacen en el aprendizaje, el comportamiento y las funciones de memoria siguen siendo poco conocidos. A nivel de la estructura del cerebro, el hipocampo es una de las áreas más importantes (tal vez la más importante) que participa en estos procesos. A nivel neuronal, el mecanismo más importante es probablemente la plasticidad sináptica, es decir, la capacidad de las sinapsis de modular su eficacia, y los cambios a nivel molecular relacionados en la composición y la organización estructural de las sinapsis que controlan la remodelación de subestructuras sinápticas. Varios fenómenos distintos contribuyen a la plasticidad sináptica, de los cuales uno de los más estudiados es la potenciación a largo plazo (LTP), un aumento persistente en la transmisión de señales en las sinapsis que resulta de la estimulación repetida pre-sináptica. La LTP es un importante mecanismo celular que proporciona la base del aprendizaje y la memoria, según lo sugerido por varios estudios con células cultivadas, y confirmada por el estudio elegante de Whitlock (2006) que proporcionó la primera y convincente prueba de la contribución de LTP al aprendizaje del comportamiento.
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El grupo de Müller describe los cambios en la esfingomielinasa ácida (ASM), en la vía metabólica asociada a la "extinción del comportamiento", es decir, la extinción de un operante, el comportamiento previamente reforzado que se produce cuando la consecuencia del refuerzo (la" recompensa ") ha cesado (Huston et al. 2016 ). La extinción de un comportamiento aprendido es un proceso activo que requiere el incremento de la actividad sináptica en las neuronas del hipocampo, mediada (al menos en parte) por los receptores de N-metil-D-aspartato (NMDA). La vía ASM / ceramida es una ruta metabólica de los esfingolípidos que juega un papel en la depresión, que recientemente ha demostrado ser asociada con la regulación de la neurogénesis en el hipocampo (Gulbins et al. 2015). La principal conclusión del estudio de Huston et al. es que la extinción del comportamiento, como un proceso relacionado con el aprendizaje, se asocia con la reducción de los niveles totales de ceramida en el cerebro, particularmente con descensos marcados de la C16 ceramida en el hipocampo dorsal (DH) y la C24 ceramida en el hipocampo ventral. Los cambios en los niveles de ceramida en el DH se asociaron con una actividad reducida de la ASM, la ASM y la actividad en el DH se correlacionó negativamente con la tasa de extinción. Estos hallazgos sugieren que la ceramida generada a partir de esfingomielina en el DH por la ASM puede estar implicada en la remodelación de las estructuras sinápticas asociados a la extinción. En el DH, la extinción se asoció con una actividad reducida de la ASM, pero no con los cambios en las actividades de la esfingomielinasa neutra, ceramidasa ácida, o ceramidasa neutral. En el cerebelo, la extinción se asoció con una reducción de las actividades tanto de la ASM y ceramidasas. los niveles de ceramida en el cerebelo apenas se alteran durante la extinción. Los autores especulan que este hallazgo puede ser el resultado de la reducción simultánea en la generación de ceramida a través de la hidrólisis de esfingomielina, y de la eliminación de la ceramida a través de ceramidasas.

El descubrimiento anterior es de particular interés, ya que proporciona por primera vez un enlace entre los cambios en el metabolismo de los esfingolípidos y un proceso de aprendizaje en animales sanos ingenuos, lo que sugiere que el papel observado de los esfingolípidos en la plasticidad neuronal asociada con procesos cognitivos puede tener importancia fisiológica. Por otra parte, es evidente a partir de los datos presentados en este documento que queda por entendido completamente la implicación del metabolismo de los esfingolípidos en las adaptaciones del cerebro durante este evento particular. la elección de los autores a centrarse exclusivamente en la senda de la esfingomielina-ceramida era razonable sobre la base de sus resultados anteriores; sin embargo, es necesario ampliar el punto de vista con el fin de comprender los detalles que se basa el proceso descrito.

La ceramida, como componente de la membrana celular, es el centro de varias rutas metabólicas altamente complejas que implican neobiosíntesis y el catabolismo de la esfingomielina y los glicoesfingolípidos (Aureli et al. 2011) (Fig 1). Varias hidrolasas que actúan sobre los esfingolípidos están asociadas con las membranas plasmáticas, y la producción de ceramida puede resultar de la activación tanto de esfingomielinasas e hidrolasas glicoesfingolípidos por varios estímulos. También debemos tener en cuenta que una gran cantidad de ceramida se produce en los lisosomas, por el volumen de actividad de la membrana y el catabolismo de los terminales de los esfingolípidos complejos, y es difícil distinguir entre la ceramida lisosomal (todavía no hidrolizada por la ceramidasa) y la ceramida de la membrana plasmática. El escenario de los cambios generales en la alteración de los niveles de ceramida celular es por lo tanto extremadamente complejo, posiblemente con la participación de un gran número de enzimas que pertenecen tanto a rutas catabólicas y biosintéticas. Además, las vías metabólicas que transforman la ceramida en la ceramida 1-P y la esfingosina en esfingosina 1-P, y, finalmente, también la fosfoetanolamina, ayudan a determinar la disponibilidad final del ceramida.

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Figura 1. La complejidad de las rutas metabólicas de esfingolípidos y el tráfico. CERT, proteína transportadora de ceramida; GlcCer, glucosilceramida; SM, esfingomielina. Las abreviaturas utilizadas para los gangliósidos GM1, GM3, GD1a, GD1b y están en conformidad con las recomendaciones de la IUPAC-IUBMB (JCBN 1999).

El escenario se complica aún más si tenemos en cuenta las posibles funciones de la ceramida y no simplemente su origen metabólico. Si la reducción de los niveles de ceramida están relacionados con la extinción, ¿por qué es la extinción también se correlacionó negativamente con la actividad de la ASM en el cerebelo, donde los niveles de ceramida son esencialmente sin cambios? ¿Cuál es el papel de la disminución observada del nivel de ceramida en el hipocampo ventral? ¿Qué mecanismos metabólicos subyacen a la especificidad de las diferentes especies moleculares de ceramida en diferentes subestructuras hipocampo? ¿Están los cambios observados en el contenido y la estructura de la membrana ceramida relacionados con los cambios en los niveles de otros esfingolípidos, o en la organización de la membrana? Los gangliósidos (glicoesfingolípidos que contienen ácido siálico) y esfingomielina, se consideran los principales actores en la organización lateral de áreas especializadas de la membrana (Aureli et al. 2015). Numerosos estudios proporcionan evidencia de un papel de los esfingolípidos en la plasticidad sináptica en general, y más específicamente en LTP. El tratamiento de las células con gangliósidos exógenos, particularmente monosialogangliósido GM1, promueve los mecanismos de plasticidad sináptica responsables de la LTP en las neuronas del hipocampo (Okada et al 1994;.. Fujii et al 2002), mejorando de este modo varios tipos de lesiones del SNC. deterioro farmacológica o genética de la síntesis de gangliósidos complejo tiene efectos negativos sobre la LTP del hipocampo, y reduce la capacidad de aprendizaje y otras funciones cognitivas en ratones (Ikarashi et al 2011;. Fujiwara et al 2012;. Sha et al 2014.). Los mecanismos moleculares que subyacen LTP son múltiples y heterogéneos, y diferentes formas de LTP se producen en diferentes áreas del cerebro y los circuitos neuronales. Los cambios en el número y la compartimentación de los receptores de glutamato en la membrana post-sináptica son de crucial importancia en la modulación de la eficacia sináptica. En el hipocampo, LTP es dependiente (al menos en parte) en los receptores de glutamato ionotrópicos NMDA. Al menos 60% de los receptores de NMDA se localizan en balsas de lípidos esfingolípidos enriquecida; por lo tanto, no es sorprendente que el efecto de los esfingolípidos en hipocampo LTP parece estar mediada por los receptores de NMDA, lo que sugiere importantes funciones directas o indirectas de los esfingolípidos en la regulación del tráfico de receptor y la compartimentación. Enhanced ATP inducida LTP en las neuronas del hipocampo CA1, como resultado de aumento inducido en la biosíntesis de gangliósidos o de la incubación con gangliósidos exógenos, fue bloqueada por los antagonistas de NMDA (Fujii 2002). El efecto de gangliósido tratamiento GQ1b, lo que mejora el aprendizaje espacial y rendimiento de la memoria en ratas, fue mediada por el control dependiente del receptor NMDA de la expresión del factor neurotrófico derivado del cerebro (Shin et al. 2014).

Las observaciones anteriores, en conjunto, indican que el papel de los esfingolípidos, incluso en un solo mecanismo subyacente de LTP en el hipocampo, es multifacética y puede implicar interacciones moleculares diferentes para diferentes moléculas de esfingolípidos. Para añadir aún más complejidad a la situación, el papel de los esfingolípidos, sin duda no se limita a la NMDA LTP mediada por receptor. Un estudio reciente realizado por Beesley et al. (2014) demostró el papel en la plasticidad neuronal de las neuroplastinas (una familia de la superfamilia de inmunoglobulinas neuronales, moléculas de adhesión celular que se enriquecen en las sinapsis) en ratones knockout sintasa GM2 / GD2 los cuales mostraron cambios notables en los niveles de expresión y distribución de la isoforma neuroplastina-55 en varias subestructuras del hipocampo. En los cerebros de roedores, la composición de gangliósidos de diferentes áreas del hipocampo y las capas de células es muy heterogéneo, como se revela por la formación de imágenes por espectrometría de masas, y depende estrechamente de la estructura molecular de los gangliósidos (Cölsch et al. 2011). La expresión del mRNA para la neuroplastina en homogenatos de hipocampo fue mayor en los ratones knockout que en los ratones de tipo salvaje. Por el contrario, los ratones de tipo salvaje mostraron una fuerte inmunoreactividad a la neuroplastina en la capa de células piramidales CA1 y CA3 y en la capa de células granulares del giro dentado (Mlinac et al. 2012). Estos resultados reflejan la regulación precisa de la composición de la membrana, en términos de especies moleculares de gangliósidos, que es necesaria para la expresión de neuroplastina en estas subestructuras del hipocampo.

El papel de los esfingolípidos implica evidentemente efectos sobre diferentes mecanismos metabólicos y moleculares en diferentes partes del cerebro de los mamíferos, incluyendo diferentes subestructuras en el hipocampo. Para aclarar mejor este papel, tendrán que ser empujados a una nueva frontera, es decir, desentrañar la especificidad de los patrones de esfingolípidos en áreas del cerebro no sólo definidas sino también subestructuras y poblaciones neuronales esfingolipidomicas. La ruta de acceso a esta nueva frontera se verá facilitada por herramientas analíticas derivadas de una imagen por espectrometría de masas y técnicas de microscopía 'molecular'.

Artículo original (acceso libre) Journal of Neurochemistry
A sphingolipid mechanism for behavioral extinction
Joseph P. Huston1,†,*, Johannes Kornhuber2,†, Christiane Mühle2,†, Lukasz Japtok3, Mara Komorowski1, Claudia Mattern4,5, Martin Reichel2, Erich Gulbins6,7, Burkhard Kleuser3, Bianca Topic1, Maria A. De Souza Silva1 andChristian P. Müller2,*
Version of Record online: 15 MAR 2016

DOI: 10.1111/jnc.13537

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