24 mayo 2016

¿Combatir las adicciones a través del eje cerebro-intestinos?

Gut Brain

Posted May 24, 2016 by Giuseppe Gangarossa in AddictionBasic NeuroscienceEndocrinologyNeuroscience

"Somos lo que comemos". Este dicho  popular es cierto en más de un sentido. De hecho, es bien sabido que los alimentos, a través de acción sobre el sistema entérico, tiene efectos directos sobre el cerebro. Los mecanismos que subyacen a este cambio ya no son un misterio ya que una gran cantidad de literatura científica pone de manifiesto la interferencia funcional entre la periferia y el cerebro. En particular, el eje llamado vísceras-cerebro consiste en la comunicación bidireccional entre el cerebro y el sistema entérico, que une los centros emocionales y cognitivos del cerebro con funciones intestinales periféricas (y viceversa). Miradas en torno a la diafonía intestino-cerebro han revelado un sistema de comunicación fascinante que se cree que está involucrado en muchas funciones y sistemas dentro del cuerpo sano, de rutina, así como en muchas enfermedades.
¿ Podría este eje ser un sorprendente jugador clave a la adicción a las drogas? Recientemente, se ha identificado el rol fundamental de los péptidos reguladores del apetito, tales como la grelina y péptido similar al glucagón 1 (GLP-1), en el desarrollo de refuerzo de drogas  (Engel JA y Jerlhag E, 2014). El desarrollo de la dependencia a las drogas se atribuye a la capacidad de las drogas adictivas para interferir con el sistema de la dopamina mesoaccumbal, que consiste en las neuronas dopaminérgicas de la zona tegmental ventral (VTA) que se proyecta para el núcleo accumbens (NAC). Por otra parte, en un reciente artículo de PLoS ONE, Vallof y sus colegas observaron que la Neuromedina U (NMU), otro péptido intestinal-cerebro, fue capaz de atenuar los efectos psicomotores inducidos por la anfetamina psicoestimulante. Este hallazgo es de gran interés, especialmente ya que las intervenciones farmacológicas para tratar la dependencia de anfetaminas son limitadas.
¿Cómo actúa el NMU  sobre el cerebro?
El neuropéptido NMU, que se detecta en todo el sistema entérico, actúa a través de dos receptores distintos, a saber NMUR1 y NMUR2. Mientras NMUR1 se expresa principalmente en el sistema periférico, NMUR2 se encuentra también en el cerebro, especialmente, en las áreas relacionadas con la recompensa. En congruencia con la alta expresión de NMUR2 lo largo del eje intestino-cerebro, la investigación ha demostrado que NMU sirve como una señal (anorexígena) catabólico a través de un mecanismo central (Ida T et al., 2005). De hecho, la administración central de NMU disminuye la ingesta de alimentos en ratas, mientras que NMU antisentido la aumenta. Estas propiedades anorexígenas de NMU se ven confirmadas por los hallazgos de que los ratones que sobreexpresan NMU son hipofágicos (Kowalski TJ et al., 2005).
En cuanto a la atenuación mediada por NMU de los efectos relacionados con la anfetamina en el cerebro, Vallof y sus colegas, de la Universidad de Gotemburgo en Suecia, demostraron que la activación central del sistema de señalización del receptor de NMU inhibe los efectos psicomotores inducidos por la administración de anfetaminas. En particular, la activación del receptor central de NMU fue capaz de reducir la liberación de dopamina en el núcleo accumbens y la hiperlocomoción inducida por anfetamina, lo que sugiere que NMU puede actuar interfiriendo con la liberación de dopamina. Esta hipótesis se ve apoyada por los experimentos de microdiálisis que muestran una reducción en la liberación de dopamina tras la administración NMU.
De hecho, cuando las ratas fueron inyectadas por vía intravenosa con NMU antes de la administración de anfetaminas, fueron menos sensibles a los efectos estimulantes de la droga recreativa. Por último, con el fin de investigar el efecto terapéutico de NMU en la dependencia de anfetamina, los autores realizaron una prueba acondicionando un lugar de preferencia (CPP), un paradigma diseñado para revelar la pro- o las propiedades anti-adictivas de un compuesto dado. El CPP constituye una medida de señales contextuales relacionadas con la recompensa asociada con una experiencia de la droga determinada. Curiosamente, las ratas tratadas previamente con NMU no mostraron expresión de preferencia de lugar condicionado, lo que revela que NMU puede contrarrestar los efectos adictivos de la anfetamina.

La administración central de NMU atenúa la estimulación locomotora inducida por las anfetaminas, la liberación de dopamina accumbal y la expresión de preferencia de lugar condicionado en ratones.
Los hallazgos anteriores llevan a una pregunta fundamental: ¿qué región del cerebro está implicada en la acción de NMU? El núcleo accumbens, una región clave del sistema de recompensa, fue el candidato obvio. Sorprendentemente, a pesar de que el NMU inyectado en el núcleo accumbens fue capaz de reducir fuertemente los efectos psicomotores evocados por la anfetamina, no pudo evitar la preferencia del lugar condicionado. Estos resultados sugieren un mecanismo cerebral complejo por el cual el péptido intestinal puede actuar sobre el sistema de recompensa. Elisabet Jerhalg, el investigador principal del estudio, ha destacado la importancia de considerar "que los receptores NMUR2 expresadas en otras áreas del cerebro, como el núcleo arqueado y el núcleo paraventricular, son importantes para la activación inducida por anfetamina del sistema de la dopamina mesoaccumbal". Los autores llegan a decir que "los mecanismos aguas abajo a través del cual el centro de la señalización de NMU reduce la recompensa inducido por anfetamina siguen siendo desconocidos y deben investigarse más a fondo". Una hipótesis interesante en el mecanismo de acción de NMU reside en el eje del estrés. De hecho, Vallof y sus colegas especularon sobre "la posibilidad de que la [atenuación mediada] de la NMU  sobre la recompensa inducida por anfetamina [podría ser] secundaria a su efecto sobre el eje hipotálamo estrés-pituitario-adrenal (HPA)". Paradójicamente, esta hipótesis implicaría que "la recompensa mediada por NMU no implica la respuesta al estrés ya que se ha demostrado que la dosis seleccionada, en comparación con las dosis más altas, de ... NMU intravenosa no afecta a los niveles de corticosterona [que por lo general se elevan en el estrés como respuestas] en roedores, "continuaron los autores.
A pesar de estos resultados prometedores, las funciones del neuropéptido NMU en el cerebro sigue siendo un misterio, que merece ser explorado a fondo. Quién sabe, el eje intestino-cerebro podría contener varias sorpresas que necesitan ser descifradas.


journal.pone.0154477
Central administration of NMU attenuates amphetamine-induced locomotor stimulation, accumbal dopamine release and expression of conditioned place preference in mice.



References 
    1. Engel JA, Jerlhag E. Role of gut-brain hormones in the Pathophysiology of Alcoholism: Implications for Pharmacotherapy. CNSDrugs. 2014; 28(10):875–86.doi:10.1007/s40263-014-0178-y. PMID: 24958205
    2. Ida T, Mori K, Miyazato M, Egi Y,Abe S, Nakahara K, et al. Neuromedin is a novel anorexigenic hormone. Endocrinology. 2005;146(10):4217–23. PMID: 15976061
    3. Kowalski TJ, Spar BD, Markowitz L, Maguire M, Golovko A, Yang S, et al. Transgenic overexpression of neuromedin U promotes leanness and hypophagia in mice. The Journal of endocrinology. 2005; 185 (1):151–64. PMID: 15817836
Giuseppe Gangarossa received his PhD in Biomedical Sciences, specialty Neuroscience, from the University of Bologna. He has been a visiting fellow at the Karolinska Institutet (Sotckholm, Sweden) and Inserm (Montpellier, France) and he is currently a postdoc at the Collège de France (Paris, France). His main research topic is dopamine-related brain disorders. You can follow him on twitter @PeppeGanga

Traducido por Rubén Carvajal

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