01 noviembre 2015

Nueva visión de cómo las neuronas regulan su actividad


30 de octubre 2015
Células granulares del giro dentado del hipocampo cultivadas expresando la herramienta optogenética channelrhodopsin-YFP cell-wide (verde), e immunoteñida con la molécula organizadora maestra AIS ankyrin-G (magenta). Crédito: Mark Evans
Las neuronas se comunican haciendo pasar mensajes eléctricos, conocidos como potenciales de acción, entre unas y otras. Cada neurona tiene una región estructural altamente especializado, el segmento inicial del axón (AIS), cuyo papel principal es en la generación y envío de estos mensajes. El AIS puede sufrir cambios en el tamaño y la ubicación en respuesta a alteraciones de la actividad eléctrica en curso de una neurona. Sin embargo, hasta ahora, toda la plasticidad de la AIS ha sido excepcionalmente lenta, se produce durante un plazo de días. El trabajo de los investigadores del Centro MRC de Neurobiología del Desarrollo (MRC CDN) en el Kings College de Londres, han encontrado que la plasticidad del segmento inicial del axon puede suceder rápidamente, que influyen en la forma en las células disparan potenciales de acción. Estos resultados fueron publicados en la edición digital de la revista Cell Reports.
Situado cerca del inicio del axón, la estructura de los principales resultados de la neurona, la AIS tiene un papel crucial en echar a andar la comunicación entre las células cerebrales. Sin embargo, dado que la plasticidad de la AIS  juega un papel más prominente en las respuestas del cerebro a la actividad alterada, la estructura tiene que ser capaz de cambiar mucho más rápidamente de lo que se mostró anteriormente. Por esta razón, Evans, Dumitrescu y sus colegas decidieron investigar la rapidez con que puede ser alterado un AIS. Usando una técnica llamada 'optogenética', que permite un control preciso de la actividad neuronal con la luz, descubrieron que 3 horas después de la elevación de la actividad neuronal, el AIS de las neuronas del hipocampo en cultivo se redujo en aproximadamente un 25%.
"Sabíamos que esta parte de una neurona podría cambiar, pero no teníamos ni idea de que podría ocurrir tan rápidamente como esto. Algo que lleva una célula cerebral 3 horas podría no sonar especialmente rápido, pero para una gran estructura como la AIS, es sorprendentemente rápido!, "dijo el autor principal Mateo Grubb.
¿Qué significa un AIS más corto para la función de una neurona? Los investigadores esperan que estas neuronas serían menos excitables y, por tanto, enviarían un menor número de potenciales de acción. Sin embargo, para su sorpresa, después de 3 horas de la activación neuronal sostenida, las neuronas con SIA más cortos eran funcionalmente indistinguibles de sus contrapartes no estimuladas. Resultó que una segunda forma de plasticidad entra también en la acción, al mismo tiempo del acortamiento AIS, lo que mplica alteraciones moleculares de las proteínas que impulsan la acción potencial de generación - los canales de sodio dependientes de voltaje. Este canal de modulación de sodio actuó para compensar los cambios de excitabilidad neuronal causada por AIS manteca.
"Me sorprendí al descubrir que el acortamiento AIS no condujo inmediatamente a una reducción de la excitabilidad neuronal. La interacción entre  acortamiento AIS  y los canales de sodio de modulación fue una lección fascinante en la capacidad de una neurona a equilibrar sus niveles de excitación.", Dijo Mark Evans , co-primer autor del estudio ".
Una vez que los investigadores volver a configurar esta segunda forma de plasticidad utilizando un cóctel de fármacos específicos, los efectos funcionales de rápida plasticidad AIS hizo evidente. Ellos encontraron que los cambios en la longitud AIS ahora estaban asociados con alteraciones en la acción posibles respuestas de disparo neuronas ': una neurona con un AIS más corto era menos excitable y envían menos potenciales de acción. Su descubrimiento es la demostración más clara hasta la fecha de que la estructura AIS determina la función neuronal.
"Estos resultados revelan otro mecanismo de plasticidad que una neurona puede utilizar para regular su excitabilidad en cuestión de horas. Cómo esta forma de plasticidad se integra con otros mecanismos de plasticidad será un área interesante de estudio en el futuro", agregó Evans.
Los resultados sugieren que las células cerebrales pueden alterar rápidamente su estructura para poner a punto su función. Puesto que un AIS más corta se asocia con la excitabilidad eléctrica disminuido en las neuronas, podría representar una forma de adaptación, o 'homeostasis': cuando la actividad neuronal es demasiado alta en una red, por ejemplo durante el desarrollo temprano del cerebro, las células se acortan su AIS , se vuelven menos excitables, envían un menor número de potenciales de acción, y de ese modo vuelven la red a los niveles normales de actividad. Esto podría llegar a ser un factor importante en las respuestas del cerebro a la actividad perturbada, lo que permite el mantenimiento continuo de los niveles adecuados de señalización eléctrica, incluso cuando las entradas a una red se han alterado de manera significativa, lo que podría ocurrir en enfermedades como la epilepsia y el trastorno bipolar.
"Este trabajo agrega un bit de datos para confirmar el dictum: la 'biología es desordenada'. Vimos SIA más corto y asumimos automáticamente que nuestros experimentos demostrarían que este se traduce en una reducción de la excitabilidad. Tomó un poco de cabeza intelectual arañazos y experimentos adicionales para averiguar que los canales de sodio fueron modulados por una vía independiente y contrarrestar activamente el AIS acortando fenotipo. Demostramos lo que el potencial de la plasticidad es en un contexto in vitro, sino que sería interesante estudiar si puede ser replicado en vivo al lado ". concluyó Adna Dumitriescu, co-autor del estudio.
Estos resultados abren la puerta a futuros estudios sobre las vías moleculares intracelulares que controlan AIS plasticidad y otras formas de plasticidad que interactúan con él. El descubrimiento de estos podría conducir al descubrimiento de nuevas dianas para fármacos que podrían permitir un control preciso sobre la excitabilidad neuronal, con usos potenciales en los trastornos psiquiátricos.

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Publicación

Grubb MS et al. Rapid Modulation of Axon Initial Segment Length Influences Repetitive Spike Firing.   Cell Reports, Published November 10 2015. doi: 10.1016/j.celrep.2015.09.066

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